高血压是最常见的慢性疾病之一，是脑卒中、心肌梗死乃至造成心血管死亡的首要危险因素。尽管目前有多种有效降压治疗方法，但高达 70%~80% 高血压患者仍未能达到指南推荐目标血压 [1]，心血管疾病残余风险高。服药依从性差是当前优化高血压治疗所面临的重要挑战，我们需要新的治疗方法改善降压用药依从性，且安全有效地控制血压。
针对这一高血压治疗瓶颈，zilebesiran 应用而生。Zilebesiran 是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的在研 RNA 干扰治疗药物。AGT 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的最上游靶点，是血压调节的关键途径，而 zilebesiran 可抑制肝脏 AGT 表达，进而导致血管紧张素减少、血压降低。
2023 年 7 月 NEJM 发表了 KARDIA-1 的 1 期临床试验研究结果，评价了 zilebesiran 治疗高血压疗效、安全性、药代动力学和药效学特征 [2]。11 月 11 日，在 2023 年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上，George L. Bakris 教授公布了 KARDIA-1 的 2 期临床试验研究结果 [3]，证实 zilebesiran 单次给药可安全有效降低血压长达 6 个月。
研究方法
KARDIA-1 2 期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心临床试验（NCT04936035），旨在评价 zilebesiran 单次治疗轻、中度成人高血压的有效性及安全性。
该研究纳入了 394 例成人轻中度高血压患者，在随机分组前曾服用降压药物的患者至少停药 2～4 周。患者被随机分至 5 组：安慰剂 Q3M、zilebesiran 150 mg/300 mg/600 mg Q6M 以及 zilebesiran 300 mg Q3M。
图 1：研究设计
主要终点：治疗 3 个月后 24 h 平均动态收缩压较基线的变化值
关键次要终点：
治疗 3 个月后诊室收缩压较基线的变化值
治疗 6 个月后 24 h 平均动态收缩压较基线的变化值
治疗 6 个月后诊室收缩压较基线的变化值
治疗 6 个月后 24 h 平均动态收缩压 < 130 mmHg 和/或降低 20 mmHg 且无需额外服用抗高血压药物的患者比例
安全性终点：不良事件（AE）发生率
研究结果
394 名患者纳入随机分组，最终 377 例（zilebesiran 组 302 例，安慰剂组 75 例）纳入主要分析（56% 男性，25% 黑人，平均年龄 57 岁，基线血压 141.8/81.8 mmHg）。
1、血压变化
在治疗 3 个月及 6 个月后，zilebesiran 不同剂量方案组患者的 24 h 平均动态收缩压和诊室收缩压较基线水平的下降幅度均显著大于安慰剂组。其中，zilebesiran 组患者治疗 3 个月后的 24 h 平均动态收缩压较基线降幅相比安慰剂组达到临床显著水平，300 mg 及 600 mg 剂量组的降幅超过 15 mmHg（分别为 16.7 mmHg 和 15.7 mmHg）。
图 2：治疗 3 个月及 6 个月后 24 h 平均动态收缩压及诊室收缩压较基线的变化值
此外，治疗 6 个月后，zilebesiran 组 24 h 平均动态收缩压较基线降低 ≥ 20 mmHg 或 24 h 平均动态收缩压 <130 mmHg 的患者比例高于安慰剂组。
2、血清 AGT 水平变化
6 个月治疗期间，观察到血清 AGT 水平持续性降低，其中 zilebesiran 150 mg Q6M 组降低 88%，300 mg Q6M 降低 93%，300 mg Q3M 降低 98%，600 mg Q6M 降低 96%。至第 6 个月，血清 AGT 水平降低与收缩压变化相关。
图 3：治疗期间血清 AGT 水平较基线变化率
3、安全性
研究中最常见的药物相关不良事件是注射部位反应（zilebesiran 6%，安慰剂 0%）和高钾血症（zilebesiran 5%，安慰剂 1%）。Zilebesiran 组有 4 例药物相关不良事件导致研究药物停药（直立性低血压 2 例、血压升高 1 例、注射部位反应 1 例）。
研究结论
在轻、中度成人高血压患者中，zilebesiran 单次给药可安全、有效降低血压长达 6 个月。
在此前的 1 期研究中，已经证实了单次皮下注射 200 mg 或以上（400 mg 或 800 mg）zilebesiran 后，血清 AGT 水平和 24 小时动态血压呈剂量依赖性下降，维持长达 24 周，且仅观察到轻度注射部位反应 [2]。本次 2 期临床试验结果支持每季度或每半年皮下注射 zilebesiran，其可安全有效地降低血压。基于这一研究结果，zilebesiran 无需频繁给药的用药特点可改善患者用药依从性，进而可能更有效地控制血压，降低高血压患者的心血管风险。
审核及点评专家
专家点评
RNAi（RNA 干扰）疗法利用合成短链非编码 RNA（如 siRNA）借助生物体内天然 RNA 干扰机制实现特定基因表达的调控（基因沉默）。是基于 2006 年诺贝尔医学或生理学奖的一项开创性治疗策略，可以大幅扩大人类基因组中可用治疗靶点比例，具有特异性高、疗效持续时间长等优势，自 2018 年首个 RNA 干扰疗法获批，已经在遗传病和高脂血症等其他疾患的治疗上显示出显著效果。
用药依从性不佳是高血压患者血压控制不达标和难治性高血压的重要因素之一。近期 AHA 2023 上公布了 zilebesiran 的 2 期临床试验研究结果，证实 zilebesiran 作为一种全新机制的 RNA 干扰治疗药物，单次给药可安全有效地降低血压长达 6 个月。
通过 KARDIA-1 1 期和 2 期试验，已经验证 zilebesiran 在轻、中度成人高血压的有效性及安全性。在转化为未来获批准药物的进程中，考虑到目前的结果仅限于六个月的安慰剂对照期，未来的研究还应该评估 zilebesiran 的长期安全性以及对心血管结果的中长期影响。
由于 RNA 干扰药物相对起效较慢，KARDIA-1 2 期试验显示 zilebesiran 组患者治疗 3 个月后可显著降低 24 h 平均动态收缩压，但临床上往往需要更加快速的达到目标血压。因此，zilebesiran 和其他降压药物的中短期联合治疗策略，也应是未来研究评估的重点。
此外，肾素-血管紧张素系统同样也是外伤、手术、休克等应激状态下，维持血压稳定的重要机制，zilebesiran 在类似应激状态下的安全性也需要未来研究加以证实。
总而言之，KARDIA-1 1 期和 2 期试验显示，zilebesiran 具有显著的有效性和良好的安全性，没有发现新的安全问题，未来研究应侧重于临床实际应用中可能的问题和策略选择。我们可以乐观的预期，更先进的药物机制和更方便的用药周期，将为降压治疗开启新的篇章。
编辑：weMedia 来源：丁香园
