国际乳腺癌领域著名学术盛会第 46 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于当地时间 12 月 5 日至 9 日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、张剑教授团队牵头的一项新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）的 I 期临床研究报告入选 SABCS 焦点壁报（Poster Spotlight Session），并于当地时间 12 月 7 日在大会上由张剑教授进行了口头汇报。SIM0270 为先声明再原研的新型可透脑 SERD，在首次人体 I 期临床中对经多线治疗失败的晚期或转移性 ER+/HER2-患者展现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。
研究背景
雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体 2（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，主要治疗手段为内分泌治疗。然而，依然有大量患者在治疗后耐药，面临复发、转移、生存期缩短的困境。SIM0270 是一种可穿透血脑屏障、高效的口服雌激素受体降解剂（SERD），在包括颅内异种移植瘤等多种临床前模型中展示了 ER 降解和强大的抗肿瘤活性，有望为患者提供更有效、耐受性更好，且可针对乳腺癌脑转移的新选择。
研究设计
这项进行中的 1 期临床研究评估 SIM0270 单药和/或与哌柏西利或依维莫司联合用于 HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。Ia 期为 SIM0270 单药剂量探索阶段，递增阶段采用 BOIN 设计进行剂量升降决策，观察了 10 mg～300 mg 剂量范围的剂量限制性毒性（DLT），随后基于前期数据，选择了 60 mg 和 120 mg 进行剂量优化扩展，为进一步选择二期推荐剂量（RP2D）提供依据。
图 1：研究设计
研究结果
截至 2023 年 8 月 28 日，共有 57 例女性患者接受了 SIM0270 不同剂量下的单药治疗，入组的患者中绝大多数晚期阶段接受过了多线内分泌治疗和化疗。72% 的患者存在内脏转移，16% 的患者伴有脑转移，有 23% 的患者基线时测到 ESR1 突变。
安全性方面：大多数不良事件（AE）为 1-2 级，其中最常见的 AE 为窦性心动过缓，绝大多数为无症状的 1 级，不需要剂量调整和特殊处理。有 4 例患者观察到了剂量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受剂量（MTD）确定为每日 200 mg。整体耐受性良好，仅有 2 名患者因为治疗相关 AE 停止治疗。
疗效方面：在 50 名疗效可评估患者中，在不同剂量上观察到 4 例确认的 PR，其中 2 例伴有 ESR1 突变，ORR 为 8%。在 40 例临床获益率（CBR）可评估人群中，CBR 率为 25%。值得注意的是，在 7 例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。
图 2：患者总体疗效评估情况
研究结论
SIM0270 表现出了良好的安全性，在既往接受过多线治疗的 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，所有剂量水平均显示了抗肿瘤活性。基于前期数据，选择了 60 mg 作为 RP2D 进一步入组以确认疗效和安全性。SIM0270 联合哌柏西利和依维莫司的队列正在入组中。未来期待有更多数据进行分享。
编辑：lsh；审核：张剑教授
编辑：lsh；审核：张剑教授
