本文作者：sysoon
医生们发现了 8 名阿尔茨海默病患者，还都是被传染的？
除了不同程度的失忆，这些患者还出现癫痫、痉挛性麻痹、语言障碍......而这一切，源自于一场治疗，所用材料取自于人类尸体的大脑。
昨日，研究团队将调查结果发表在 Nature Medicine 上。
同一批患者里，出现了 8 例 AD
2017～2022 年间，英国国家朊病毒诊所（NPC）在接收转诊的疑似朊病毒感染患者中，相继发现了 8 例高度怀疑阿尔茨海默病的患者。
阿尔茨海默病在临床上并不罕见，根据发病因素，常分为家族性和散发性，但让治疗团队疑惑的是，这 8 名患者根据病因分类的话，两种都不符合。
他们既不存在家族遗传的情况，也不符合散发性阿尔茨海默病的表现：除了相关症状发生年龄更早之外，还出现了癫痫、痉挛性麻痹、语言障碍等额外的神经系统特征。
但根据检查结果，这 8 名进行性认知障碍患者，诊断确实都指向了阿尔茨海默病。
所有患者都存在严重程度不一的语言障碍或失忆。其中 5 名患者完全符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）关于阿尔茨海默病所致主要神经认知障碍的诊断标准，并且在 38～55 岁即出现认知功能的改变；其余患者存在不同程度的行为和人格改变。
图源：参考资料 1
仅凭「认知功能障碍」这一点，并不能断定就是阿尔兹海默病。面对这 8 位均存在生长激素缺乏的患者，研究团队初步推测：认知功能障碍可能与童年时期就缺乏生长激素有关。
但随即，相关的猜想被否定。
由于治疗肿瘤或者是其他先天性疾病导致儿童智力障碍的可能率先被排除：目前的研究证实，智力障碍者出现痴呆的可能性更高、更早，所以研究团队先对这一点进行了评估。但在这 8 名患者中，仅有 2 名从儿童时期就存在智力障碍。所以并不支持这个结论。
另外，导致生长激素素缺乏的疾病也不能解释目前存在的问题。虽然生长激素缺乏确实可能导致患者出现认知功能的降低，但这些患者在童年时期接受生长激素的补充治疗后，认知功能一直正常，直到发病前都处于成人水平。
治疗团队留意到，这些患者还患颅咽管瘤、Russell-Silver 综合征、视神经发育不良、髓母细胞瘤等与生长激素缺乏有关的疾病，但在查阅相关文献后，并未发现这些疾病与人类阿尔茨海默病或 β 淀粉样蛋白（Aβ）病理学之间的关联。
除此之外，生长激素缺乏最无法解释的是，这些患者存在阿尔茨海默病的生物标志物特征：Aβ 沉积。Aβ 免疫染色显示，患者皮质和尾状核中频繁出现实质沉积物；软脑膜、皮质和皮质下白质等部位均存在广泛的淀粉样血管病变；此外，岛叶皮质中，过度磷酸化 tau（AT8）免疫染色显示，全皮质斑块由神经纤维丝组成的致密网状结构、大量的前缠结、少量缠结和中等程度的神经炎斑块组成。
相关免疫检查结果，图源：参考资料 1
所有患者都在治疗中被传染，源头指向尸体大脑
虽然阿尔兹海默病的具体病因尚未完全阐明，但其病理特征明确，即患者的大脑出现 Aβ 水平的升高或沉积 、Tau 蛋白和神经纤维缠结形成，最终导致神经元及其突触丧失。
但对于患者们检查出的 Aβ 沉积，研究团队还是秉持着审慎的态度：有 4 名患者接受了颅脑放射治疗，并且对于患有原发性和转移性脑肿瘤的成人来说，在接受放射治疗后就可能会出现 Aβ 沉积、导致轻度的认知障碍和痴呆症，与阿尔茨海默病无关。
很快，这样的推测再次被推翻：这 4 名患者出现 Aβ 沉积，可能是因为在放疗后出现了急性放射损伤反应。Aβ虽然在急性期迅速积累，但会随着时间的推移而被清除。而这 4 名接受颅脑放射治疗的患者的 Aβ 沉积时间并不符合，另外，有 2 位患者并未接受过放射性治疗。
排除患者体内直接生成 Aβ 沉积的可能性，研究团队将目光转向于外源性传播。
他们意外发现这 8 位患者因为生长激素缺乏，在童年时期接受过相同的治疗——人尸体垂体源性生长激素（c-hGH）补充治疗。在 1959 年至 1985 年间，英国至少有 1848 名患者接受了c-hGH 治疗。
在随后对于患者使用激素的具体批次的溯源和分析中，探究团队发现大量的 Aβ 。这意味着生长激素制剂中 Aβ 的污染引发了长期的致病级联反应，最终患者在多年后表现为 S 型阿尔茨海默病。
相关溯源结果，图源：参考资料 1
但在临床上，人尸体垂体来源的生长激素，早已被禁止使用几十年。
取自于人尸体的大脑垂体的生长激素，虽然易得，却因携带朊病毒曾带来灾难：在全球接受 c-hGH 进行治疗的儿童中 ，因朊病毒的传播，已经发生了超过 200 例医源性克雅氏病——致死性神经退行性疾病。克雅氏病患者通常出现运动性失语、肌阵挛，并迅速发展为痴呆、四肢瘫痪、癫痫，甚至昏迷，最终在 1 年内死于感染或中枢神经系统衰竭。
c-hGH 的制备、使用过程
图源：参考资料 2
本次研究团队的发现，则在这之上又增加了颠覆性的结论：c-hGH 治疗还可能传播 Aβ，导致阿尔茨海默病。
该团队将相关研究结果发表时强调：研究所包含的患者是在几年内反复接触受污染的 c-hGH 后出现症状，且 c-hGH 治疗在多年前就已停止，目前并无证据表明 Aβ 可以在其他情况下传播。但与此同时，应进一步考虑对公共卫生的影响和医源性阿尔茨海默病的一级预防。
在与该团队同期发表的研究中，德国退行性疾病中心 Mathias Jucker 教授表示：「阿尔茨海默病在人类中的传播是较为困难的，但也可能存在像此次、通过尸源性生长激素传播的情况。」
「在准备手术器械、处理组织和实施治疗性生物制剂、尤其是人源性生物制剂时，应该更加谨慎。」
致谢：本文经 山东大学齐鲁医院神经内科 副主任医师 温冰、深圳大学总医院小儿内科主治医师 陈泽伟、山东大学齐鲁医院老年医学科 主治医师 付春莉 专业审核
策划：sysoon | 监制：gyouza, carollero
参考文献：
1.Banerjee, G., Farmer, S.F., Hyare, H. et al. Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2
2.Jucker, M., Walker, L.C. Evidence for iatrogenic transmission of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02768-9
编辑：ifhealth 来源：丁香园
