本文作者：云也
半年前，一款降压新药在 NEJM 首次发表其 Ⅰ 期临床试验结果，并立即引发广泛关注。
有评论认为它「会深刻影响未来高血压管理和治疗」的「里程碑式的发现」[1]，也被许多人称为「降压疫苗」——因为现在的降压药 1 天要吃 2 次，而这种药，2 针就能持续降压一整年。
2 月 16 日，该药的 Ⅱ 期临床试验结果在 JAMA 发表。
丁香园特邀北京大学第一医院心内科首席专家霍勇教授、北京大学心血管疾病研究所副所长郑博教授，对该研究结果进行点评。
皮下注射，长效降压 6 个月
该药为 zilebesiran，由 Alnylam 公司研发。虽然常被称作「疫苗」，但却并非真正的疫苗。
与去年刚刚在国内上市的长效降脂药 inclisiran 同类，降压药 zilebesiran 也是一种 siRNA，它通过特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时又能不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原（aGT）是血管紧张素的唯一前体，也是 zilebesiran 的作用目标。
zilebesiran 作用机制 图源：参考资料 2
2023 年 7 月，该药 Ⅰ 期临床试验结果在 NEJM 发表 [3]。
研究显示，停药 2 周后诊室收缩压在 130～165mmHg 的高血压患者，zilebesiran 治疗后血清 aGT 水平与给药剂量负相关，100mg 及以上剂量第 3 周即降低超 90%，维持至第 12 周。
200mg 以上 zilebesiran 即与收缩压降低显著相关，第 8 周后降幅 10mmHg 以上（舒张压降幅 5mmHg 以上），且降压稳定，能在整个昼夜周期中保持一致、持续至 24 周。
Ⅰ 期临床试验结果的率先公布，让 zilebesiran 在长效降压赛道抢得先机，被认为有「影响未来高血压管理和治疗」的希望。
JAHA 发表的一篇综述在肯定该药克服了 siRNA 治疗的许多关键药代动力学和药效学挑战（组织渗透不良、核酸酶失活、快速肾脏消除、免疫激活和脱靶效应等），但同时指出「需要更大规模的人群研究」进一步回答安全性、剂量，以及高危亚人群适用情况等诸多问题 [4]。
学界都在期待该药 Ⅱ 期临床研究会取得怎样的结果，北京大学第一医院心内科霍勇教授、郑博教授也曾在文章中期待该药在更大、更多样的人群中，探索药物剂量以及与其他传统降压药物联用对血压控制的疗效和安全性。
本次 Ⅱ 期临床研究共纳入 394 例未经治疗或正在接受 ≥1 种降压药物治疗的轻中度高血压患者，患者平均 57 岁（18～75 岁），日间平均动态收缩压为 135～160mmHg [5]。
图源：参考资料 5
患者在 2～4 周的洗脱期后，以 1:1:1:1:1 比例随机分入安慰剂组和 4 个 zilebesiran 组（150mg，每 6 个月 1 次；300mg，每 3 个月 1 次；300mg，每 6 个月 1 次；600mg，每 6 个月 1 次）。
研究显示，zilebesiran 组患者血清血管紧张素原（AGT）呈剂量依赖性降低，降低幅度为 88～98% 同时，aGT 的减低与收缩压变化显著相关。
所有 zilebesiran 组患者在治疗 3 个月时，收缩压均降低，其中接受 300mg 和 600mg 剂量 zilebesiran 患者的 24h 平均收缩压降低 ≥15mmHg。收缩压的降低保持到 6 个月。
zilebesiran 的安全性和耐受性也较好，不良事件发生率较低。最常见不良事件为注射部位反应和高钾血症，其他突发不良事件还包括急性肾功能衰竭（1%）、肝脏不良事件（3%）和低血压（4%）。
同公司同种类、同样一年只要 2 针
9988 元一针的降脂药国内已上市
根据最新《中国心血管健康与疾病报告》，我国高血压患者达 2.45 亿，但在各项大型研究中控制率最高也仅为 16.8%。相比一天 2 次服药，如果 1 年 2 次就能平稳控制血压，显然能收获更好的治疗依从性 [6]。
同为心血管病最重要的危险因素，血脂管理也面临着相似的困境。而在长效药物上，同样是针对上游通路的 siRNA 类药物、同样由 Alnylam 原研、同样一年只要打 2 针，诺华的长效降脂药 inclisiran，已获美国国家食品药品监督管理局（FDA） 批准上市 2 年。
作为首个，也是唯一获 FDA 批准上市的用于降低 LDL-C 的 siRNA 疗法，inclisiran 已在 70 余个国家获得批准，去年 8 月 22 日国内获批，10 月 14 日在北京由霍勇教授开出了首个处方。
该药原本适应证为治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。2023 年 7 月 10 日诺华发布消息，美国 FDA 已经批准适应证扩大到 LDL-C 升高且合并其他心血管风险因素（如高血压、糖尿病）患者的一级预防，就此覆盖了可以服用他汀类药物治疗的原发性血脂异常患者，人群极大拓宽 [7]。
根据诺华 2023 年财报，该药去年销售额为 1.23 亿美元，+190%cc，在第四季度增长贡献排名中位列第七。诺华表示，该药在美国和其他市场的推出正在进行中，营销重点放在方便患者获取和加强医学教育 [8]。
图源：参考资料 8
作为 inclisiran 亚太区研究的主要牵头人，霍勇教授指出：「inclisiran 能够实现便捷给药。从临床使用看，不但能让临床医生轻松地帮助患者管理好血脂，也能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善，是一种更友好、便捷的全新模式。」
siRNA 类药物凭借相对而言极长的药效，正在慢病领域开疆拓土，但治疗成本无疑还是最大的限制因素。在中国香港上市时，inclisiran 每年 4.6 万元的治疗费，于大多数患者都是不小的负担。现在，该药国内价格每支 9988 元，暂未进入医保，但成本较预期的有明显降低 [9]。
该药尚未进入医保 图源：国家医保服务平台
根据一项社区多中心研究数据，高血压患者使用目前的常用降压药，仿制药每年花费为 220.4 美元（人民币 1579 元）原研药为 472.7 美元（人民币 3393 元）[6]。zilebesiran 会如何定价、成本是否会大幅增加，都会影响药物可及性。
图源：参考资料 6
「对于高血压患者，长期用药是疾病管理的核心内容。更加便捷的给药方式和频次将显著改善依从性不佳带来的血压波动，从而明显降低整体血压负荷。」郑博教授认为，该药可以半年只用一次，这样的特性无疑为这一持久战提供了全新的武器。
目前，zilebesiran 可谓抢得先机，但也还有诸多尚未解决的问题。
例如，此类药物或有可能因起效缓慢不适合用于进展期高血压或单药治疗高血压急症；长期抑制 aGT 会否带来下游血管紧张素的激活、醛固酮逃逸还未明确；与其他药物的相互作用、成本效益（药物经济学）、生物标志物和遗传变异对临床反应或安全性的影响（药物基因组学），更是需要探索的领域 [4]。
zilebesiran 还需探索的问题 图源：参考资料 4
同时，考虑到 GalNac 技术，以及 siRNA 本身的药理学特点，可能存在个体差异的情况，郑博教授认为，如何筛选出真正能够从该药中获益的人群，也是后续研究需要回答的重要问题。
「另外，zilebesiran 在降压以外，对于 RAAS 的长期稳定有效抑制的作用，尤其是长期的重要靶器官保护（心、脑、肾、血管）和心血管长期获益，都是反应患者真实获益的关键。我们都非常期待后续研究揭示这些结果。」
而针对大家对该药的期待，霍勇教授表示，从临床试验到临床应用仍有漫长的路要走：「关于审批上市，不同国家的标准可能有所不同，参考 inclisiran 的情况，尽管在上市前并没有 CVOT 研究，但对于我国来说可能还会有很长一段时间。」
运用 siRNA 技术治疗高血压的确是首创的疗法，具有里程碑意义，但长期有效性安全性，更需要进一步研究验证。
针对这一大类正在慢病领域迅速兴起的「超长效」药物，霍勇教授同样抱有期待：「小核酸类药物在未来很可能成为新药研发中非常重要的手段，期待针对其他靶点的小核酸类药物，能为 ASCVD 患者带来更多获益。」
致谢：本文经 北京大学第一医院心血管内科首席专家 霍勇、主任医师 郑博 专业审核
策划：云也 | 监制：gyouza、carollero
题图来源：参考资料 5
编辑：ifhealth 来源：丁香园
