膜性肾病（MN）是以肾小球基底膜（GBM）外侧、上皮细胞下免疫复合物沉积伴 GBM 弥漫增厚为特征的一组疾病，按照传统分类法可分为原发性 MN 和继发性 MN。2023 年梅奥诊所公布了膜性肾病的最新分类方法 ——「 两步法 」。
在 2024 年 4 月 25 日~ 28 日召开的中华医学会肾脏病学分会 2024 年重症肾脏病与血液净化大会上，来自复旦大学附属华山医院的游怀舟教授分享了该分类方法。
1
MN 传统分类
MN 的特征为光镜和电镜下可见上皮下免疫复合物沉积所致的 GBM 增厚，免疫荧光示 IgG、C3 呈细颗粒状弥漫性沉积与肾小球毛细血管襻。
MN 本身并不是一种特异性诊断，而是一种肾小球损伤模式，可能由多种疾病引起或与之相关。MN 按照传统分类可分为原发性 MN 和继发性 MN 。
表 1 MN 的传统分类
在过去 20 年，研究者们对 MN 的认识取得了革命性的进展，尤其是发现新型靶抗原及其相应的自身抗体。目前已发现至少 14 种靶抗原，占 MN 的 80% ~ 90%。
PLA2R 和 THSD7A：表达于足细胞的靶抗原
其他抗原：
足细胞不表达（如 NELL1）
更常与其他疾病相关
血清中未检出其抗体而被认为是组织生物标志物
并非每种新的 MN 相关蛋白都能完全地对应原发性或继发性 MN
与这些新的 MN 靶抗原相关的多种形式的 MN 具有独特的临床和病理表型，传统分型方法已经不再能体现现有临床情况以及我们对 MN 的认知。2023 年 10 月 5 日，梅奥诊所公布了 MN 的最新分型方法。
图 1 梅奥诊所检测到膜性肾病靶抗原的分布情况
（图片来源：2023 梅奥共识及讲者 PPT）
2
新型靶抗原的发现过程
与原发性 MN 最常见的相关抗原
01
M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）
【发现时间】：2009 年
【所占比例】：MN 中最常见的靶抗原，约 50%～80% 的原发性 MN（取决于年龄和地理位置）可检测到，很少在继发性 MN 中检测到。
【病理特征】：沿 GBM 的 PLA2R 的颗粒状沉积，大多数情况下抗-PLA2R 抗体主要属于 IgG4 亚型。
【血清学】：血清中可存在抗-PLA2R 抗体。
【临床意义】：疾病程度与抗体滴度和变化相关，成功的免疫抑制治疗后滴度下降。
02
1 型血小板反应蛋自 7A 域（THSD7A）
【发现时间】：2014 年
【所占比例】：大约占所有病例的 1%～3%
【病理特征】：具有针对内源性表达在足细胞上的 THSD7A 的抗-THSD7A 抗体，大多数情况下属于 IgG4 亚型。
【临床意义】：① 疾病程度与抗体的滴度和变化相关，并对免疫抑制治疗有反应；② 与恶性肿瘤的关系：相当一部分患者有同时存在的恶性肿瘤，循环中的抗-THSD7A 抗体是由恶性肿瘤表达 THSD7A 的结果。
03
神经表皮生长因子样蛋白 1（NEDIT）
【发现时间】：2019 年
【所占比例】： MN 中第二常见的抗原，大约占 10%
【病理特征】：沿 GBM 的 NELL1 染色，部分病例呈 GBM 节段性沉积，抗-NELL1 抗体主要属于 IgG1 亚型，足细胞不表达
【血清学】：在血清中可以检测到抗-NELL1 抗体
【临床意义】：① 大多数 NELL1 相关 MN 病例没有潜在的相关疾病；② 许多继发性 MN 中已识别出 NELL1，10%～33% 的 NELL1 相关 MN 与恶性肿瘤有关，NELL1 相关 MN 与使用 α-硫辛酸，及使用印度传统土著药物而导致的汞暴露有关，许多患者在停用硫辛酸或传统药物后缓解。
04
信号素 3B（SEMA3B）
【发现时间】：2020 年
【所占比例】：占 MN 的 2%，儿科 MN 中发生率更高
【病理特征】：① 沿着 GBM 的 SEMA3B 染色，抗-SEMA3B 抗体主要属于 lgG1 亚型；② 抗-SEMA3B 抗体只与还原的抗原反应（识别隐蔽的抗原表位）；③ 尽管存在肾小管基底膜免疫沉积物，但对 SEMA3B 的染色呈阴性。
【血清学】：在血清中可以检测到抗-SEMA3B 抗体。
【临床意义】：① 主要存在于儿科年龄组；② 近期有肾脏移植物中复发的 SEMA3B 相关 MN 的报道。
05
原钙粘蛋白 7（PCDH7）
【发现时间】：2021 年
【所占比例】：约占所有 MN 病例的 2%
【病理特征】：① 沿 GBM 的 PCDH7 染色（高度糖基化，需要蛋白酶预处理）；② 抗-PCDH7 的 IgG 亚型可能是 IgG1 或 IgG4；③ 无或较少的补体沉积；④ 足细胞不表达。
【血清学】：血清中可以检测到抗-PCDH7 抗体。
【临床意义】：存在于较老年龄组。
06
丝氨酸蛋白酶 HTRA1（HTRA1）
【发现时间】：2021 年
【病理特征】：沿 GBM 的 HTRA1 染色，抗-HTRA1 的 lgG 亚型是 IgG。
【血清学】：在血清中可以检测到抗-HTRA1 抗体。
【临床意义】：HTRA1 相关 MN 似乎不与任何疾病相关。
07
Netrin G1（NTNG1）
【发现时间】：2022 年
【所占比例】：占所有病例的不到 1%。
【病理特征】：沿 GBM 的 NTNG1 染色，抗-NTNG1 的 lgG 亚型是 IgG4。
【血清学】：在血清中可以检测到抗-NTNG1 抗体。
【临床意义】：与 NTNG1 相关的 MN 似乎不与任何疾病相关。
与继发性 MN 最常见的相关抗原
01
Exostosin 1 和 Exostosin 2 （EXT1/EXT2）
【发现时间】：2019 年
【所占比例】：可能占 MN 的 5%～10%，约 33%～46% 的 LN V 型与 EXT1/EXT2 有关。
【病理特征】：① 沿着 GBM 对 EXT1 和 EXT2 都有染色，IgG 亚型是 IgG1；② 通常存在与自身免疫疾病相关的特征，如系膜沉积物和内皮管状网状包涵体；③ EXT1/EXT2 以异二聚体形式存在，IHC/IF 显示所有病例中都存在 EXT1 和 EXT2；④ 足细胞不表达。
【血清学】：目前尚未报道循环中的抗 EXT1/EXT2 抗体。
【临床意义】：① 与自身免疫疾病（如红斑狼疮）相关的 MN 抗原，EXT1/EXT2 相关 MN 可能与 LN III 型和 LN IV 型共存；② EXT1/EXT2 相关 MN 肾脏病理慢性病变少，临床结局较好。
02
神经细胞粘附分子 1（NCAM1）
【发现时间】：2021 年
【所占比例】：占所有 MN 病例的 1%～2%，LN V 型的约 6%。
【病理特征】：① 沿 GBM 的 NCAM1 染色，抗-NCAM1 的 lgG 亚型是可变的；② 足细胞不表达。
【血清学】：血清中可以检测到抗-NCAM1 抗体。
【临床意义】：① 存在于一部分 LN V 型和没有相关疾病的患者中；② NCAM1 可能与 LN III 型和 LN IV 型共存。
03
转化生长因子 β 受体 3（TGFBR3）
【发现时间】：2021 年
【所占比例】：6% 的 LN V 型
【病理特征】：沿 GBM 的 TGFBR3 的颗粒状染色
【血清学】：没有检测到循环抗体
04
原钙粘蛋白 FAT1（FAT1）
【发现时间】：2022 年
【病理特征】：① 沿 GBM 的 FAT1 染色；高度糖基化，需要蛋白酶预处理（与 PCDH7 类似）；② 抗-FAT1 抗体主要属于 lgG4 亚型；③ IF：无或没有补体沉积（与 PCDH7 类似）
【血清学】：在血清能检测到抗-FAT1 抗体
【临床意义】：特别与接受异基因造血干细胞移植的 MN 有关。
05
接触蛋白 1（CNTN1）
【发现时间】：2020 年
【病理特征】：① 沿 GBM 的 CNTN1 染色；抗-CNTN1 抗体主要属于 IgG4 亚型；② 足细胞不表达。
【血清学】：在血清中能检测到抗-CNTN1 抗体。
【临床意义】：慢性炎症性脱髓鞘多神经病相关 MN 特有。
06
神经源性营养因子（NDNF）
【发现时间】：2023 年
【病理特征】：① 沿 GBM 的 NDNF 染色；② 肾活检组织中检测到抗-NDNF 抗体，主要属于 IgG1 亚型；③ 电子显微镜显示表层上皮下敬在的沉积物（I 期 MN）。
【血清学】：未检测
【临床意义】：存在于患有梅毒的 MN 患者中，大多数 NDNF 相关 MN 对青霉素治疗有反应，无需免疫抑制治疗。
07
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 6 型（PCSK6）
【发现时间】：2023 年
【病理特征】：① 沿 GBM 的 PCSK6 染色；② 在肾活检组织中检测到抗-PCSK6 抗体；抗-PCSK6 抗体属于 IgG1 和 IgG4 亚型；③ 足细胞不表达。
【临床意义】：主要存在于长期使用非甾体抗炎药物的 MN 患者中，大多数 PCSK6 相关 MN 对停用非甾体抗炎药物和保守治疗有反应。
3
基于靶抗原和疾病的两步分类法
图 2 膜性肾病两步分类法
（图片来源：讲者 PPT）
第一步：识别靶抗原
01
方法
① 免疫荧光/免疫组化（IHC/IF）
PLA2R、THSD7A、NELL1、其他。
② 血清学抗体检测
抗-PLA2R 抗体、抗-THSD7A 抗体。
NS＋肾功能正常＋无继发性原因，抗 PLA2R 抗体阳性高度预示着 PLA2R 相关 MN 的组织诊断，不需要基于活检的 PLA2R 相关 MN 诊断。
③ 质谱法检测
约 80%～90% MN 中的靶抗原可通过质谱法确定。
02
评估
① 针对性方法（从疾病的相关性出发）
根据临床疾病关联进行抗原检测，按照以下方法进行染色检查，其中许多检测可能需要将样本送往专业实验室，例如：疑似自身免疫病患者进行 EXT1/EXT2 和 NCAM1 染色；恶性肿瘤相关的患者进行 THSD7A；慢性多神经病患者进行 CNTN1 染色。
如果这些检查结果呈阴性，或者不存在明确的疾病关联，可以对不太常见的抗原（包括 THSD7A、PCDH7 和 HTRA1）进行染色。
图 3 从疾病相关性出发检测靶抗原
（图片来源：讲者 PPT）
② 组合方法
不同的机构和医院可以采用一组标准的抗原抗体组合，这些抗原可能因检测量和人口统计学特征而异，包括 THSD7A、SEMA3B、PCHD7、EXT1/EXT2、NCAM1、FAT1 和 PCSK6 等抗原。
图 4 组合方法检测靶抗原
（图片来源：讲者 PPT）
注意：无论方法 1 和方法 2，对福尔马林固定、石蜡包埋的材料进行 IHC 或 IF 染色检查，都应当预先额外切下 6~8 份切片，以节省时间和活检组织。
③ 蛋白质组学方法
先进行 MN 肾小球激光显微切割，随后进行质谱分析。质谱分析数据表明，在超过 80% 的 MN 病例中识别出靶抗原，且抗原是互斥的，在任何给定的 MN 病例中都未检测到多种抗原。
图 5 蛋白组学方法检测靶抗原
（图片来源：讲者 PPT）
03
命名
图 6 两步法命名 MN 步骤
（图片来源：讲者 PPT）
第 2 步：识别和靶抗原相关的疾病或暴露
01
分析疾病的暴露
① 若有并发疾病或者暴露与 MN 抗原相关联，则需要明确指出：
MN，PLA2R-相关（无已知疾病相关）
MN，PCDH7-相关（无已知疾病相关）
MN，THSD7A-相关（前列腺癌/临床）
MN，NELL1-相关（肺腺癌/临床）
MN，EXT1/EXT2-相关（红斑狼疮/临床）
MN，NCAM1-相关（红斑狼疮/临床）
MN，NDNF-相关（梅毒/临床）
MN，FAT1-相关（造血干细胞移植/临床）
MN，CNTN1-相关（多发性神经病/临床）
MN，PCSK6-相关（非甾体抗炎药物使用/临床）
② 若尚未对可能的相关情况进行评估，可建议进行评估：
对于 NELL1 或 THSD7A 相关的 MN 患者，建议进行恶性肿瘤评估；
对于 EXT1/EXT2 或 NCAM1 相关的 MN 患者，建议进行自身免疫疾病评估。
02
肾活检
① 肾损伤模式：包括对形态特征的额外评论，这些特征可能提示特定的抗原或潜在疾病。
② 检测到的靶抗原：如果未知，应报告进行的染色及阴性结果。
③ 靶抗原的临床关联和预后意义：如果未知，根据识别的靶抗原在评论部分建议评估。
④ IgG 亚型描述：IgG 亚型可以作为确认抗原的辅助检测，或可以指导对某些抗原的测试。
03
临床意义
图 7 MN 的诊断及最终分类需汇总多个来源的信息
（图片来源：讲者 PPT）
4
全文总结
（1） MN 中新抗原的发现使 MN 的发病机制、诊断和治疗方面取得了重大进展；
（2）将 MN 分类为原发性与继发性已不再充分，而基于靶抗原的 MN 的识别和分类愈发重要；
（3）随着基于 MN 靶抗原的新分类方案的实施，新抗原在 MN 疾病发病机制及其相关的临床决定因素中的作用将迅速扩大，并最终真正将精准医学应用于 MN 管理。
整理 | 戴冬君
讲者 | 游怀舟教授
编辑：ifhealth 来源：丁香园
