在 2024 年 4 月 25 日 ～ 28 日召开的中华医学会肾脏病学分会 2024 年重症肾脏病与血液净化大会上来自山西省人民医院肾内科的周晓霜教授为我们带来了一例面部注射填充剂后出现急性间质性肾炎的病例，究竟是怎么一回事呢，让我们一起往下看。
病例资料
患者，女，32 岁，因「额部肿胀伴血肌酐升高 10 余天 」之主诉入院。
现病史
患者于 2023 年 9 月 20 日面部注射填充剂-交联透明质酸钠凝胶（填充注射 8 支，0.8 mL/支）后开始出现额部肿胀。
2023 年 9 月 21 日，开始出现尿量减少且呈酱油色尿液，随后出现无尿；当日自行前往诊所，给予利尿剂治疗（具体药物不详）后未见明显好转。
2023 年 10 月 3 日，就诊当地医院，完善相关检查，肾功能示：肌酐水平升高 （SCr 2100 µmol/L），超声检查示肾脏大小正常，回声增强，遂给予血液透析治疗。病程中，伴声音嘶哑，吞咽困难。
发病以来，患者精神和食欲欠佳，便秘，近期体重增加约 5 kg。
既往史
慢性荨麻疹病史 15 年。否认高血压病史，否认糖尿病病史；否认肾脏病史、否认传染病病史、否认手术史、否认外伤史、否认输血史、预防接种史不详，否认食物过敏史，双氯芬酸钠过敏。
体格检查
HR 94 次/分，BP 112/84 mmHg，额部肿胀。心肺（－），腹软，无压痛，移动性浊音 (-)，肾区叩击痛（－），双下肢轻度对称性凹陷性水肿，病理反射未引出。
实验室检查（仅展示异常值）
入院时血常规：尿素 44.0 mmol/L ↑，肌酐 2021.80 μmol/L ↑，HCO3- 15.1 mmol/L ↓
入院时尿常规：蛋白质阳性（＋），红细胞数 20~50 HP，白细胞数 0~5 HP
病理结果
2023 年 10 月 6 日，第二次血液透析后，行肾穿刺活检，病理结果示：间质水肿，间质炎细胞浸润，炎症细胞侵入小管壁引起小管炎，肾小球及肾血管无受累。肾间质中炎细胞呈灶性或弥漫分布，尤其是皮质部；单个核细胞（淋巴细胞、单核细胞），嗜酸性粒细胞及少量的中性粒细胞和浆细胞浸润。
病理诊断：间质性肾炎。
治疗过程
2023 年 10 月 3 日，开始静脉注射 1 g 甲泼尼龙 3 天，随后给予 10 天的糖皮质激素治疗 (1 g 甲基泼尼松持续 3 天，然后改为口服泼尼松，每天 60 mg)，之后改为泼尼松片 30 mg/d 口服。同时给予护肾、补钙、维持电解质平衡等对症治疗。
患者的肌酐水平逐步下降。出院后予以泼尼松龙 30 mg/d 口服并逐渐减量，目前患者仍在随访中。
本病例报告为一女性在接受填充剂注射后出现了肾功能严重下降，后来在进行肾活检后被诊断为急性间质性肾炎的病例，那么究竟什么是急性间质性肾炎，其临床诊疗策略是什么？
急性间质性肾炎
01
定义
急性间质性肾炎（AIN），又称急性肾小管间质性肾炎 （ATIN），其由多种病因引起，常急骤起病，以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理表现，肾小球及肾血管多无受累或病变较轻，以肾小管功能障碍，可伴或不伴肾小球滤过功能下降为主要临床特点的一组临床病理综合征。
02
病因
包括药物引起的（最常见，主要是抗生素、非甾体抗炎药）、感染相关的、特发性，以及与结节病和其他全身性疾病相关的 AIN。
表 1 活检证实的 AIN 病因学
注：常伴有原发性肾小球肾炎的肾小管间质损害通常不包括在 AIN 中。
03
发病机制
产生 AIN 的主要原因是免疫反应，包括抗原特异性和非抗原特异性所致的肾间质损伤。
感染的病毒、细菌及其毒素可直接侵袭肾脏引起间质损伤，一些药物、毒物、物理因素以及代谢紊乱亦可直接导致 AIN。
04
临床表现
主要突出为少尿性或非少尿性急性肾功能不全，可伴有疲乏无力、发热及关节痛等非特异性表现。肾小管功能损失可能出现低比重及低渗透压尿、肾小管性蛋白尿及水、电解质和酸碱平衡紊乱，部分患者表现为 Fanconi 综合征。
05
病理表现
（1）光镜检查
AIN 病理特点主要是肾间质炎细胞浸润及水肿，肾间质中弥漫浸润的炎细胞以淋巴细胞及单核细胞为主，常伴不同程度的嗜酸粒细胞，并偶见中性粒细胞。肾小球及肾血管正常。
（2）电镜检查
NSAID 引起的 ATIN 同时可伴有肾小球微小病变，此时可见肾小球足细胞足突广泛融合。
（3）免疫荧光检查
多呈阴性，但是药物（如甲氧西林）诱发抗 IBM 抗体致病者，能在 TBM 上见到 IgG 及 C3 呈线样沉积。
06
诊断要点
根据病史、体格检查，结合临床表现和实验室检查结果，便可做出诊断。急性间质性肾炎的典型病例常有以下特征：
（1）近期用药史
（2）全身过敏表现
（3）尿化验异常
（4）肾小管及肾小球功能损害
一般认为，若有上述表现的前两条，再加上后两条中的任一条，临床急性间质性肾炎即可诊断。但非典型病例常无第二条，必须依靠肾穿刺病理检查确诊。
07
鉴别诊断
有急性肾衰竭、血尿和蛋白尿的急性间质性肾炎，需与急性肾小球肾炎及急性肾小管坏死相鉴别。
（1）与 「 急性肾小球肾炎 」 鉴别
急性肾小球肾炎患者在使用抗菌药物的当时或用药后的很短时间内，即可发生严重的肾衰竭，常见红细胞管型和低补体血症。
而急性间质性肾炎患者，疾病发生在开始治疗后的较长时间，补体正常，嗜酸细胞增多，可见嗜酸细胞尿，无红细胞管型。
（2）与 「 急性肾小管坏死 」 鉴别
急性肾小管坏死患者尿中可见游离的肾小管上皮细胞、灰褐色的颗粒管型和上皮细胞管型。有些药物如利福平可导致急性肾小管坏死等，一般可以借助尿液分析、活检肾穿刺进行鉴别诊断。
08
治疗
治疗原则：主要根据其发病机制来制定，治疗策略主要是针对导致疾病的因素来进行，以消除原因，减轻炎症，防止并发症，保证休息与营养，以期使肾脏恢复正常功能。
表 2 AIN 的治疗原则
（1）糖皮质激素
在特发性急性间质性肾炎及免疫疾病引起的急性间质性肾炎中，激素治疗被证明有效。
停用敏感药物或感染控制后，若肾功能无改善，或者病理检查提示肾间质呈弥漫性炎症或肉芽肿性间质性肾炎者，有必要早期使用糖皮质激素。若治疗过晚 （AIN 病期已超过 3 周），病理检查已发现肾间质明显纤维化时，激素则不宜应用。
泼尼松治疗一般采用 0.5～1.0 mg/(kg·d) 口服，在 4～6 周内减量，直至停用，用药时间不宜过长。如应用糖皮质激素正规治疗 4 周无效（这常见于治疗过晚病例），也应停用激素。
某些感染相关性 AIN（如汉坦病毒导致的出血热肾综合征) 病情极重，在感染得到控制后，恢复十分缓慢，很可能导致慢性肾功能不全。有学者提出，在特定条件下，感染相关性 AIN 在感染控制后仍然可考虑激素治疗，以促进疾病缓解和减少慢性化结局发生。
TINU 综合征（是自身免疫性疾病）必须使用糖皮质激素治疗。
（2）免疫抑制剂
过敏性 AIN 一般不需要使用免疫抑制剂治疗。
若激素治疗 2 周无效时，或肾功能进行性恶化，且肾组织无或仅有轻度纤维化，可考虑加用免疫抑制药物，如环磷酰胺或吗替麦考酚酯。
环磷酰胺常用量为 1～2 mg/(kg·d)，一般仅用 4～6 周，若用药 6 周后肾功能无改善，应停用，无论有效与否，时间均不宜过长。
吗替麦考酚酯，文献报道用量为 0.5～1.0 g，每日 2 次，至于应该服用多久，尚无统一意见。
TINU 患者综合应用激素治疗的疗效往往很好，对于个别疗效较差者或 (和) 肾间质出现上皮样细胞肉芽肿者，必要时还可加用免疫抑制剂治疗。
另外，当药物诱发抗 TBM 抗体致病时，除激素及免疫抑制剂积极治疗外，必要时还要配合进行血浆置换治疗。
（3）血液净化治疗
少尿合并严重内环境素乱的患者，应尽早开始透析。
非少尿而临床情况较稳定者，无需紧急透析，可在保守治疗下等待肾功能的恢复，但如保守治疗欠佳，应尽快开始透析。
在部分抗肾小管基膜抗体阳性（免疫荧光检查示 IgG 沿肾小管基膜呈线样沉积），以及自身免疫疾病引起的 AIN（如狼疮性间质性肾炎中）患者中，血浆置换可能有效，但其疗效有待更多证据证实。
09
影响 AIN 预后的因素
（1）治疗是否及时
这是影响疾病预后的关键因素。一般认为，发病＞3 周未及时停用致敏药物并进行治疗者，往往预后查。
（2）年龄
老年患者预后差，合并症多。
（3）病理检查
肾间质纤维化程度重者、出现上皮样细胞肉芽肿者预后差。病理检查肾间质炎细胞浸润轻重及是否存在肾小球肾炎，与预后无关。
病例思考
回过头来思考，上述患者面部注射填充物后，引起 AIN 可能原因包括哪些呢？
01
错误操作与交叉感染
研究表明，不当的操作手法、设备的非无菌状态以及面部组织环境的复杂性，都可能增加 AIN 发生风险。
02
交联透明质酸钠凝胶 (HA) 分子量过大
当大量 HA 被注入到身体内部时，可能会对肾脏造成负担，特别是当 HA 被注入到面部时，其分解产物通过肾脏代谢，增加肾脏负担，可能导致肾功能异常。
HA 分子量的大小可能影响其在机体内的降解速率和组织兼容性，分子量较大的 HA 在体内降解更缓慢，可能增加其在组织内的持续时间，潜在促进了免疫反应发生。HA 引起的 AIN 可能通过多种机制同时作用（免疫系统异常激活、炎症介质释放、免疫原性物质与肾脏组织相互作用等因素）共同促进了 AIN 的发生。
03
免疫原性假设
AIN 是一种免疫介导的肾脏疾病，其中药物是最常见的触发因素。
在注射 HA 后，可能由于 HA 本身或者注射过程中使用的其他物质和技术操作等因素共同作用，引发免疫系统异常反应。这种反应可能导致肾脏的间质组织出现非感染性炎症改变，涉及 T 细胞介导的免疫应答，进而导致组织损伤。
此外，HA 可能作为异物直接刺激免疫系统，或者通过分子拟机制间接激活免疫反应，最终诱发 AIN。
全文总结
（1）急性间质性肾炎主要是由药物、感染或其他的免疫反应引起肾间质及肾小管的炎症反应。
（2）产生 AIN 的主要原因是免疫反应，感染的病毒、细菌及其毒素可直接侵袭肾脏引起间质损伤，一些药物、毒物、物理因素以及代谢紊乱亦可直接导致 AIN。
（3）AIN 诊断需要依靠肾组织病理检查，但是在此基础上还必须结合临床表现才能进行准确分类。
（4）AIN 治疗策略主要是针对导致疾病的因素来进行，以消除原因，减轻炎症，防止并发症，以期使肾脏恢复正常功能。
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肾内时间
整理 | 麻薯
审核 | 周晓霜教授
编辑：ifhealth 来源：丁香园
