本文作者：云也
这类药能降糖，能减重，全球卖断货，坐拥千亿市场，位列 Science 2023 年度十大科学突破榜首……
而就在上月，Nature 首页的一篇最新评论文章，却呈现了明星药的另一面——有人买不到，有人用上了却早早停了药 [1]。
遭遇超高停药率，究竟是药有问题，还是谁的锅？
超高停药率，83% 坚持不到 1 年？
司美格鲁肽，利拉鲁肽，替尔泊肽……近几年，GLP-1 受体激动剂类药物，开始成为世界上最受欢迎的明星药。
以司美格鲁肽为例，2023 年收入就达 212 亿美元，其中减重版 Wegovy 暴涨 407% 达到 46 亿美元。
正是 GLP-1 受体激动剂类药物的出现，彻底改变了减肥市场——只需吃药，就能实现接近减肥手术级别的减重效果。去年，摩根大通就提高了销售预期：预计到 2030 年，GLP-1 受体激动剂类药物的年销售额将超 1000 亿美元。
然而，在这些药物热销的同时，也有许多人在使用一段时间后就选择停药。
虽然没有戒断反应，但随意停用这类药，依然有严重的后果，首先就是体重的反弹 [1]。
有临床研究显示，停药一年后，许多人减掉的体重会回复大约三分之二 [2]。
例如，2021 年发表于 JAMA 的一项临床试验，对大约 800 名受试者每周给药一次，在 20 周时间里，他们的体重平均下降了 10.6% [3]。
随后，研究者将 1/3 受试者的药换成安慰剂，用了 48 周。结果显示，在用药+改变生活方式 68 周时间里，受试者平均体重减轻了 17.3%，而那些停药近一年的参与者，减掉的体重恢复了约三分之二。
图源：文献 3
另外，体重也并不是唯一反弹的健康风险因素。上面两项研究显示，停药的人腰围（腹部脂肪），甚至血压、血糖和胆固醇水平，也会反弹 [2,3]。
停药很可能前功尽弃，为什么还有那么多人要停药呢？
最近，Obesity 刊出了一篇论文，关注在医生指导下使用司美格鲁肽、利拉鲁肽、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他的肥胖患者。使用司美格鲁肽的患者三个月、六个月和一年后仍在用药的比例，分别为 63%、56% 和 40%，利拉鲁肽则为 52%、37%、17% [4]。
各类药物停药率对比 图源：文献 4
虽然相比其他减重药物，停药率已有所下降，但能坚持使用司美格鲁肽一年的人，仍不足一半，而每天 1 次的利拉鲁肽更只有 17%。
即便减肥效果比其他类别的药物好得不像在一个次元，即便只要每周 1 次，为什么患者还是坚持不下去呢？
Nature 在文章中指出，提前停药最常见原因之一，就是之前明显往下掉的体重不降了，患者就认为药物没用了、「耐受了」。但实际上，这只是平台期，在医生指导下加大剂量一般是可行的 [1]。
当然，加大剂量也可能会增加副作用风险，这也是患者停药的另一大原因——在临床试验中，近 74.2% 用药后有胃肠道不适，尽管大多数情况是轻度至中度的，并不严重，但还是有大约 4.5% 因此退出试验 [5]。
胃肠道事件发生率和持续时间 图源：文献 5
目前，最常见的副作用是胃肠道不良事件、肌肉质量下降等轻度不良反应，都可以通过饮食、运动等改善，但许多患者并不了解。
当然，目前副作用研究结论都是在 2 型糖尿病或肥胖患者中得出，那些本来体重没有超标，还想更瘦的人，副作用很可能更为复杂。
另一大因素，就是钱。GLP-1 受体激动剂类相对传统减重药物而言，并不便宜 [1]。
在美国，司美格鲁肽降糖版每月治疗费用 970 美元，减重版 1350 美元。全球绝大多数国家，减重用这类药是无法医保报销的，能报销的也只报 2 年（如英国），商业保险更是常常直接给这类患者涨价。
这锅，不能都让药来背
Nature 报道中提到，为了能够长期稳定减重降糖，目前研究人员和临床医师通常将 GLP-1 受体激动剂视为一种长期甚至终身治疗 [1]。但实际上研究也已证实，突然停用这类药并没有生物学上的危害，它不会像有些药物那样停药后出现戒断反应。
也就是说，Nature 提出这类药物需要逐渐停药，理由与其他药物不同。临床研究显示，有些人在停药后感觉比用药前有更强的饥饿感 [1]。
图源：文献 1
那如果真要停药怎么办呢？Nature 给出了这样的「停药指南」：
1、逐渐减量，关注食欲和体重变化。如果出现反弹，应从低剂量再开始使用，而不是等体重都长回来了再想办法。
2、尝试其他减肥药，或考虑减重手术。
3、继续保持用药期间已养成的饮食、运动习惯。
而这最后一条，其实是顺利停药的必备条件。如果停药后保持多动少吃，能够持续保持体型，如果恢复之前的放纵，反弹几乎板上钉钉。
但这对于肥胖患者而言，本就是很有挑战的事情。华北某三甲医院内分泌科医生王萍就表示，减肥比治疗一般的疾病更难：「不少患者来了就会说，我要一年减下 20 斤、30 斤，然后疯狂努力，毅力让我都佩服。但是，一旦达到目标体重，他们就会不由自主地泄气、停下来。因为达标让他觉得做到了、完成了、可以松一口气了。」
与此同时，不仅患者认知亟待提高，有的国家医保报销都不科学 [1]。
图源：文献 1
英国阿尔斯特大学研究员 Alex Miras 认为，像英国一样规定肥胖患者只能报销 2 年，只是出于医保成本考虑定的时间，在临床上是没有道理的。
为了自家产品「不背锅」，药企积极推动观念变革的动力，也不亚于临床医生。
拥有利拉鲁肽和司美格鲁肽的诺和诺德，为此，诺和诺德设计了以患者为中心的策略：对患者宣教，动员更多肥胖人群寻求治疗；对医护人员宣传药物，推动他们了解和参与；对支付方宣扬价值主张，使各方认识到肥胖是慢性疾病，需要药物治疗和生活方式的长期管理。
诺和诺德肥胖领域战略
同时，GLP-1 受体激动剂类药物的原理，不是针对肥胖病因。因此即便火爆如此，似乎依然不是各大药企眼中肥胖治疗的究极武器。
2023 年 7 月，礼来以 19.25 亿美元的价格收购 Versanis。该公司拥有一款单抗药，在减重的同时还可以增肌，就可能直接针对肥胖的病因。
从目前公开信息来看，「预防肥胖的药物」想要真正问世，还长路漫漫。但诺和诺德首席执行官 Lars Fruergaard Jorgensen 认为，只有预防性方法，能解决当前任何减肥疗法都面临的反弹问题。
上工治未病的风，还是吹回了肥胖。各大药企在逐梦红海的同时，似乎也在悄悄绸缪新局。
随着观念的改变，治疗肥胖这种「慢病」，或许将有新的天地。
致谢：本文经 天津医科大学总医院内分泌代谢科主治医师 李汇 专业审核
策划：云也｜监制：carollero、gyouza
题图来源：视觉中国
编辑：ifhealth 来源：丁香园
