胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）自问世以来，一直作为 2 型糖尿病（T2DM）的治疗用药[1,2]。除了具有降糖作用，由于 GLP-1 RA 还可作用于下丘脑食欲中枢，增加饱腹感，降低食欲，延缓胃肠排空，因此，司美格鲁肽顺势进入了肥胖治疗领域[3]。
近日，司美格鲁肽（2.4 mg）（商品名：诺和盈®）已得到国家药品监督管理局（NMPA）获批用于超重与肥胖患者的长期体重管理，初始身体质量指数（Body mass index，BMI）需满足 ≥ 30 kg/m2，或在 27 kg/m2～30 kg/m2 之间且存在至少一种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等[4]。
这一重磅讯息给我国超重与肥胖患者带来治疗新希望的同时，也引起了临床医生对用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）减重疗效和安全性的关注。用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）减重适应证的批准主要基于 STEP 系列研究[5-8]。为帮助临床医生深入了解用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）应用于减重时的疗效与安全性，我们诚挚邀请了中山大学附属第一医院李延兵教授对 STEP 系列研究进行解读。那么 STEP 系列研究有哪些关键性结果？用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）能否避免「体重反弹」？让我们一起走进本期 STEP 系列研究解读。
Q1、近期，获批用于长期体重管理的 GLP-1 RA 周制剂司美格鲁肽（2.4 mg）引发了临床医生的高度关注。该药物获批为何会引发医生高度关注？此次获批，主要基于哪些关键循证？
李延兵教授
用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在 NMPA 的获批，打破了既往肥胖治疗药物有限的困境，为患者带来减重治疗的新选择，对于体重管理以及对肥胖相关并发症风险的防控均具有重要的临床意义。用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的减重获益发现始于对 SUSTAIN 1～5 研究的进一步综合分析[9]，随后，司美格鲁肽（2.4 mg）的减重疗效与安全性在多项 III 期临床研究中再次得到证实，STEP 系列研究正是此次获批背后的关键循证[5-8]。
STEP 系列研究受试者为 BMI ≥ 30 kg/m2，或 ≥ 27 kg/m2 合并至少一个体重相关的合并症（高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病）的超重或肥胖患者。其中，STEP 1～4 研究为国际多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入近 5,000 例受试者，平均年龄为 46.2～55.3 岁，其中女性受试者占比为 74.1%～81.0%，研究随访时间为 68 周；除 STEP 3 研究外，所有试验均包括类似的生活方式干预背景，包括每周 150 分钟的体育活动和原基础上减少 500 kcal 热量膳食；除 STEP 2 研究外，其他研究纳入受试者均为非糖尿病的超重或肥胖患者；研究的主要终点评价指标为治疗前后体重变化的百分比，和减重 5% 或 10% 或更多的受试者的比例[5-8]。
从 STEP 系列研究结果来看，无论是否合并 T2DM ，司美格鲁肽（2.4 mg） 均显示出良好的减重效果。具体来说：
STEP 1 研究结果显示：对于不合并糖尿病的超重或肥胖患者，司美格鲁肽（2.4 mg）治疗 68 周后，平均体重较基线减轻约 14.9%，而安慰剂组仅为 2.4%[5]。
STEP 2 研究结果显示：对于合并有 T2DM 的超重或肥胖患者，司美格鲁肽（2.4 mg）治疗 68 周可使体重减轻 9.6%，安慰剂组仅为 3.4%[6]。
STEP 3 研究结果研究：在强化生活方式干预基础上（也就是前 8 周采取 1,000～1,200 kcal/d 低热量饮食，序贯 1,200～1,800 kcal/d 低热量饮食；以及采取更高的体力活动目标，从 100 min/周逐渐增加至至少 200 min/周），在这样的干预情况下，司美格鲁肽（2.4 mg）治疗可进一步提高减重疗效；68 周治疗后，平均体重较基线减轻约 16.0%，而安慰剂组为 5.7%[7]。
STEP 4 研究：在整个试验期间受试者持续使用司美格鲁肽（2.4 mg），平均减重达 17.4%，而安慰剂组为 5.0%[8]。
Q2、当体重减至相对理想状态后，如何保持体重稳定，是临床上体重管理的难点之一。新获批的司美格鲁肽（2.4 mg）在长期体重管理中表现如何？是否会出现减重后「体重反弹」问题？
李延兵教授
关于体重的稳定和维持， STEP 系列研究也进行了长周期的随访观察。STEP 5 研究长达 104 周的随访结果显示，司美格鲁肽 2.4 mg 可使患者平均体重较基线减轻 15.2%，且在 2 年随访中稳定不回升[10]。
STEP 5 研究共纳入了 304 例超重或肥胖患者（BMI ≥ 27.0 kg/m2 或 BMI ≥ 30.0 kg/m2），这些患者合并有至少一种相关肥胖并发症，如高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等，其中 77.6% 为女性，平均年龄 47.3 岁，平均 BMI 为 38.5 kg/m2 ，平均体重为 106.0 kg。该研究随机分为两组，一组给予每周一次司美格鲁肽 2.4 mg 皮下注射，另一组给予安慰剂，随访观察 104 周。长期随访结果显示，司美格鲁肽 2.4 mg 组体重减轻显著优于安慰剂组（15.2% vs 2.6%），其中体重下降比例达到 5% 以上的患者占比高达 77.1%，安慰剂组仅为 34.4%。更重要的是，在随访 2 年时间中，患者体重初期表现为逐渐下降，后期可维持稳定不回升[10]。
此外，如果在运动基础上应用司美格鲁肽（2.4 mg），停药后不易出现「体重反弹」问题。另一项 STEP 1 的延长期试验显示，从 STEP 1 研究人群中纳入 327 例患者，在原有治疗随访 68 周停药后，再次随访观察 1 年，结果发现司美格鲁肽（2.4 mg）治疗组在停药 1 年后体重回升 11.6%，且相关心血管获益作用亦逐渐消失，这提示减重治疗需持续进行，以维持体重和改善健康[11]。另一项研究表明，对于在使用司美格鲁肽（2.4 mg）等 GLP-1 RA 类药物期间进行运动的患者，在停药后没有出现同样的体重反弹倾向[12]。由此可见，如果能在用药期间搭配运动，则可能降低「体重反弹」风险。
Q3、基于 STEP 系列研究的关键性研究结果，可以发现用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在疗效及安全性方面表现不俗。那么司美格鲁肽（2.4 mg）在中国人群中的疗效和安全性如何？用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的获批以及 STEP 7 研究数据的公布对我国超重与肥胖人群的体重管理有何意义？
李延兵教授
对于用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在中国人群中的疗效和安全性，可以从 STEP 7 研究来看。STEP 7 是一项以中国人群为主的随机、双盲、多中心、安慰剂对照 III 期临床试验，共纳入了 375 例 BMI ≥ 30 kg/m2 ，或者 BMI ≥ 27 kg/m2 且至少有一种合并症（高血压、糖尿病前期、糖尿病、血脂紊乱等）的患者。受试者平均体重为 96.4 kg，平均 BMI 为 34.0 kg/m2。在联合生活方式干预的基础上，两组患者分别接受司美格鲁肽 2.4 mg 每周一次皮下注射或安慰剂治疗。研究主要终点为体重变化百分比和达到体重下降 ≥ 5% 的受试者比例，确证性次要终点为达到体重下降 ≥ 10% 和 ≥ 15% 以及腰围、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压、SF-36 生理功能等的变化[13]。
STEP 7 研究结果显示，从基线到第 44 周，司美格鲁肽 2.4 mg 组平均体重减轻 12.1%，安慰剂组降低 3.6%（P < 0.0001）。司美格鲁肽 2.4 mg 组体重减轻 ≥ 5% 的受试者多达 85.3%，体重减轻 ≥ 10% 和 ≥ 15% 的受试者均显著高于安慰剂组（P 值均 < 0.0001）。另外，司美格鲁肽 2.4 mg 组在腰围、HbA1c、收缩压、血脂等心脏代谢风险因素，以及 SF-36 生理功能评分较安慰剂组也均有显著改善，可为患者带来多重健康获益。在安全性方面，司美格鲁肽 2.4 mg 组最常见是轻中度、一过性的胃肠道不良事件[13]。
STEP 7 研究表明，司美格鲁肽（2.4 mg）每周一次皮下注射中国人群中兼具疗效和安全性。不仅减重获益显著，还可改善多种心脏代谢风险因素，且安全性和耐受性良好。相信随着司美格鲁肽（2.4 mg）长期体重管理这一适应证在我国的获批，未来将改写我国超重与肥胖治疗的格局，深刻影响我国肥胖及相关慢性疾病的临床实践。
Q4、减重药物的不良反应是体重管理中患者和医生都很关注的话题。基于 STEP 系列研究在安全性方面的探索，用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的长期安全性以及在不同人群中应用的安全性数据如何？
李延兵教授
总的来说，用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的安全性经过 STEP 系列研究的考验。STEP 系列研究共有 14 项，纳入了超过 2.5 万超重或肥胖受试者[4]。其中，最常见的不良事件为胃肠道不良反应，且表现为轻中度、一过性，大部分患者耐受性良好[14]。
从时间维度来看，STEP 5 是该系列研究中时间最长的研究，随访时间长达 104 周。该研究结果显示，司美格鲁肽（2.4 mg）治疗组的不良事件，大部分表现程度为轻中度、一过性，这证实了司美格鲁肽（2.4 mg）的长期安全性良好[10]。
从种族维度来说，STEP 7 研究以中国人群为主，耐受性和安全性也较良好，与 STEP 系列研究的全球超重或肥胖人群的安全性数据一致。司美格鲁肽（2.4 mg）组的不良事件发生率与安慰剂组接近，数据没有统计学差异。以胃肠道反应最常见，表现为腹泻、恶心，大部分患者表现为一过性[13]。
Q5、在我国，超重与肥胖与多种并发症共存的情况较为常见。请您结合临床经验，对于有合并症的超重与肥胖人群，在疾病管理方面有哪些难点和重点？对于这类人群，用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）是否也能带来额外获益？
李延兵教授
中国肥胖患者常合并高血压、糖尿病和高脂血症等疾病等多种心血管危险因素[15]。既往有研究发现，超重与肥胖状态会进一步加重胰岛素抵抗[16,17]，并大大增加心血管疾病等并发症的发生风险[18,19]。因此，临床上针对超重与肥胖患者，我们不仅要关注体重，同样要重视多种并发症的预防和管理。
司美格鲁肽（2.4 mg）在国内获批的适应证之一为「存在一种体重相关合并症（如高血糖等）的 BMI 在 27 kg/m2 至 30 kg/m2 之间的患者」，表明司美格鲁肽（2.4 mg）在合并 T2DM 等超重与肥胖人群中已有充分循证[4]。
此外，STEP-HFpEF 研究进一步探索了司美格鲁肽（2.4 mg）在 HFpEF（左心室射血分数[LVEF]≥ 45%）合并肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）患者中的心血管获益，结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（2.4 mg）在显著降低了患者体重的同时，还能显著改善患者的堪萨斯城心肌病调查问卷临床总评分（KCCQ-CSS）[20]。
上述研究表明，司美格鲁肽（2.4 mg）不仅能发挥良好的减重作用，同时在不同类型的肥胖患者中均有心血管获益潜力，相信未来将进一步助力肥胖管理水平再上新台阶。
注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的 GLP-1RA 周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥ 30 kg/m2（肥胖），或 ≥ 27 kg/m2 至 < 30 kg/m2（超重）且存在至少一种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。
专家介绍
李延兵 教授
二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
中山大学附属第一医院内分泌科主任
广东省卫生厅内分泌重点实验室主任
广东省医学会内分泌学分会主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长
中国胰岛素分泌研究组组长
中国女医师协会糖尿病专业委员会常委
广东省国家级医学领军人才
国家重大慢病重点专项首席专家
J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev
客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、
中华肥胖与代谢病电子杂志副主编
广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家
广东省医疗保障医药服务临床专家
内容策划：梁家敏
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
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编辑：ifhealth 来源：丁香园
