北京时间 2 月 21 日凌晨 3 点，Science 上线一篇来自中国团队的最新研究 Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease。
这项研究来自国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队，通过 5 年的临床和基础研究，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点 FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物，或将为帕金森病病因治疗提供新的方案。
无法治愈的疾病，我国患者将达 500 万
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患病人数预计将从 2015 年的 700 万左右增至 2040 年的 1300万。
据《中国帕金森病治疗指南（第四版）》，我国 65 岁以上人群患病率为 1.7%，未来我国帕金森病患病人数将从 2005 年的 199 万人上升到 2030 年的 500 万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。
在帕金森的病理过程中，α-突触核蛋白扮演着重要的角色。
这是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，通常以单体形式存在，但在病理条件下，正常的 α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。
同时，这些病理性 α-突触核蛋白还会像「种子」一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区 α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。
当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障碍症状。
帕金森病病程进展机制
然而，帕金森至今仍然是一种无法治愈的疾病。
据《中国帕金森病治疗指南（第四版）》，目前用于帕金森治疗的药物主要分为 6 大类：
复方左旋多巴；
多巴胺受体激动剂；
单胺氧化酶 B 型抑制剂（MAO-BI）；
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）；
抗胆碱能药；
金刚烷胺。
这些药物的治疗思路围绕着直接补充多巴胺、减少多巴胺的代谢、增加多巴胺利用效率，来缓解因为多巴胺能神经元死亡导致的患者肢体症状。
到了疾病中晚期，药物缓解效果不明显的患者，还可以通过手术植入脑起搏器来实现神经调控，以减轻震颤、僵直等症状。
不过，无论是哪种方案，对于帕金森病来说都只能治标。
「帕金森患者往往在出现临床症状、正式被确诊之前，脑部神经元中就已经开始出现病理性 α-突触核蛋白的聚集与播散了。」复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授这样说。
全球首次发现！这种蛋白或成治疗关键
那么，这项最新上线 Science 正刊的研究讲了什么？
让我们再次回到 α-突触核蛋白，这是最早发现的与帕金森病存在关联的基因之一，也是揭示帕金森病发病机理的最有希望的靶点之一。
此前的一些研究揭示，病理性 α-突触核蛋白通过不同受体的内吞作用被内化，但神经元上的特异性受体仍未完全确定。
此前，郁金泰团队从大规模人群的全基因组关联分析中发现，FAM171A2 是帕金森病风险基因——这是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被人研究过。
同时，研究团队在帕金森病患者大脑中也发现 FAM171A2 蛋白含量增高，且 FAM171A2 含量越高的患者，其脑内病理性 α-突触核蛋白含量也越高。
是否可以假设 FAM171A2 参与了病理性 α-突触核蛋白在神经元间的扩散？
基于这样的猜想，团队通过一系列体内外实验细心求证，结果有了重大发现：
在神经元细胞膜上，FAM171A2 像「智能识别门」一样，可选择性地结合病理性 α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的 α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。
而进一步的小鼠实验也证实，敲除神经元上的 FAM171A2 后，可有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
FAM171A2 结合病理性 α-突触核蛋白示意图
找到了疾病进展的关键点，是否能阻断它？
基于上面种种发现，研究团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从 7000 余种小分子化合物中成功找到了一种小分子 bemcentinib，可有效抑制 FAM171A2 蛋白和病理性 α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
帕金森病病程干预手段
「这是一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。」Science 杂志审稿人这样评价道。
目前，郁金泰团队已申请了基于干预 FAM171A2 治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，全面系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作。
「我们需要做的还有很多。」本次研究第一作者、复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏说，如何解析 FAM171A2 的蛋白结构也将是接下来要面对的一个难题。
「如果可以确定一个更精准的结构，我们可以通过更庞大的药物数据库筛选，也有希望找到更高效的药物。」
郁金泰教授介绍，从药物研发周期来看，未来如果有希望走向临床试验，也大约需要十几年的时间。
「我们会持续努力将相关成果推向临床试验和临床应用，希望能够建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。」
编辑：ifhealth 来源：丁香园
