肿瘤学专著《重新思考癌症》由清华大学出版社在全国公开发行，该图书由南方科技大学第二附属医院(深圳市第三人民医院)的罗伟仁研究员牵头主译。原著主编之一Mina J. Bissell是劳伦斯伯克利国家实验室杰出科学家，美国科学院院士。其因在“研究动态互惠及细胞外基质与微环境方面所做的贡献，革命性地改变了肿瘤学和组织稳态领域”，于2020年获得素有“小诺贝尔奖”之称的加拿大盖尔德纳国际奖。该专著为后基因组时代理解和治疗癌症构建了一种全新的理论框架和概念模块，提出了癌症系统观。它从癌症的四个维度逐一呈现而又环环相扣：首先在科学进步观、关系本体论和中尺度结构等理论维度深入探讨了这一新研究框架;接着，通过系统维度回顾了非线性、治疗后超进展和尼采效应、细胞吸引子、网络理论以及基因组中的“暗物质”;进一步通过达尔文进化论、返祖现象及临床实践，剖析了癌症进展的时间维度;最后涵盖(微)环境维度在癌症中的主导作用，阐述包括癌细胞代谢可塑性、定义癌症疾病对转移的影响，以及跨组织层次不同生态位之间相互联系等主题。
在过去数十年中，“体细胞突变”这一线性范式牢牢主导着癌症的研究和临床实践，而靶向治疗则是基于这一理论框架下代表性临床应用之一。在降低“癌症进步标准”的前提下，通过新靶向药物或不同的新旧药组合拳，患者生存期倘若延长2个月以上便足以让所有人欢呼雀跃和奔走相告。然而，在巨大代价付出的背后却是患者几乎无一例外走向了治疗失败这个结局。遗憾的是，我们并未充分反思这些治疗策略背后隐藏的逻辑局限性，而是继续沿用既定路径和旧思维;这样的情景如今有过之而无不及，例如，在癌症患者的日常诊疗(包括病理诊断)过程中，寻找可靶向的基因突变仍是首要任务;在媒体宣传、专家访谈以及临床共识制定中，发现新的突变位点和开发相应靶向药物依然是核心议题;在制药行业，研发新一代“更有效”的靶向药物仍是创新目标;这类研究和观点在CNS和四大医学期刊等学术主流中大受欢迎，无疑更是起到了推波助澜的作用。
愈来愈多的证据和观点认为，癌症是一个生态与进化过程;其是一个适应性的病理生态系统，其中各异的肿瘤细胞群相互共存、交流与竞争，与特定的细胞微环境及非生物因素共同构成了一个高度复杂且动态互作的社会群落，形成了一个不可分割的生态命运共同体。这些种间关系并非孤立存在，而是相互依存和转化;互利共生是其中重要的一环，肿瘤细胞和细胞微环境在时空动态中相互作用与利益权衡，甚至协同进化和适应。以下内容撷取“癌症的时间维度”中关于癌症进化论与生态观部分的若干字段，旨在激发读者对该译著更广泛和强烈的阅读兴趣与深入思考。将深嵌于木头中的钉子拔出，就从我们指尖的每一次努力开始。
“尽管我们知道肿瘤在治疗过程中会发生变化，但在选择如何治疗患者时，这一点目前还没有被考虑在内。癌症的靶向治疗标准是持续使用一线药物，直到肿瘤不再对治疗产生应答并复发，这时，一线药物已经无效了，必须选择二线药物作为替代方案。然后循环周而复始，直到我们最终用尽所有有效的治疗手段。在这种情况下，我们只能跟随着肿瘤生长的节奏，在肿瘤细胞发生“进一步行动”的改变后，才做出相应的治疗选择。在大多数情况下，这种情况是不可逆转的。这种策略不一定是唯一的选择，也不一定是最好的选择。”
“我们认为，当前的主流概念——即突变“驱动”了癌症进化——构成了一个巨大的障碍，不仅限制了一些有用的概念发展，也阻碍了将细胞环境、环境影响、表型可塑性和非遗传变异整合到对癌症进化的理解之中。如果消除了这一障碍，重新关注最初的达尔文进化论的观点，即进化是通过遗传表型多样化和环境选择的相互作用而实现的适应，将有助于为理解癌症进化提供一个更加合理的框架。我们认为，如果运用达尔文进化论最初的概念去理解癌症，就可以开发新的、具有潜在突破性的治疗方法，从而能够使患者长期生存，而不是短期杀死肿瘤细胞。”
“在目前以突变为中心为主导地位的范式中，获得性治疗耐药性完全可以通过耐药性驱动突变解释。由于突变的随机性，描述癌症发生/进展为“坏运气”的概念完全适用于“驱动”耐药性的突变。肿瘤细胞的种群大小和突变概率可以完全解释耐药性的几乎不可避免这一现象。因此，除了通过外科手术或治疗性肿瘤减积术来减少突变靶标的大小以外，当前无法将进化的考虑纳入治疗方法。因为在这个框架下，癌症进化被简化为是获得“驱动”突变所致。因此，重要是识别、表征和靶向致癌的“驱动突变”，这基本上是当前癌症研究的唯一重点。”
“然而，从一个真正的/经典的达尔文范式的角度来看，几乎不可避免的治疗耐药性是由于多样化和选择之间的相互作用而导致。在大多数情况下，由于治疗窗口的限制、肿瘤细胞的表型和遗传异质性以及肿瘤微环境的异质性等这些因素综合影响，导致药物和环境因素(如营养物质、氧气和生长因子)的获取不均，最终导致了治疗无法杀死所有的肿瘤细胞。这种存活肿瘤细胞的异质性，通过持续突变产生新变异的能力以及同样重要的非突变的多样化机制，使得肿瘤细胞种群能够发生进化。当肿瘤细胞群适应了治疗，其对药物的作用变得越发不敏感，最终导致细胞群的净增长，从而引起临床复发。与面对突变驱动过程带来的坏运气时的茫然无助相比，接受达尔文主义的解释使我们能够采取更加积极主动的态度，因为多样化和选择都可以成为临床干预的主题。”
“通过循环靶向治疗和间歇性停止治疗(即治疗间歇)的方式，在治疗敏感细胞和治疗耐药细胞之间建立起推拉式进化动力学，从而可以利用这些适应度权衡来控制肿瘤生长。这种方法由Moffitt癌症中心的Robert Gatenby首创，并被命名为“适应性治疗”，已经在多个乳腺癌临床前异种移植模型中得到验证。重要的是，治疗间歇的适应性策略在更复杂的情况下是有用的，比如涉及两种以上的细胞类型。最近一项对去势抵抗性前列腺癌的初步临床试验成功证明了这一点”;“我们认为，对选择压力的明确考虑可能会更有效地利用表现为附加敏感性的进化权衡。与其将一线药物与治疗间歇循环使用，不如将主要药物与辅助药物循环使用，这可能比最初的适应性疗法取得更好的效果，因为一对辅助药物能够更好地控制肿瘤细胞的种群规模，从而限制多样化。”
“从上述不难看出，对分子机制的全面理解并不是影响和管理复杂的、不断进化的生态系统能力的必要先决条件。通过识别关键的相互作用，并运用进化和生态学的基本原理，即使在缺乏对每个物种和相互作用的详细了解的情况下，也可以对渔业、公园和农田等复杂、不断进化的生态系统进行循证管理。我们认为，将生态进化原理应用于理解和干预治疗耐药性的获得过程，将为我们利用现有的一系列临床工具来改善患者预后提供了良好契机。”
“为了实现这一目标，就必须推翻作为癌症研究唯一有效方向的还原论和基因中心方法的霸权。遗憾的是，该领域普遍存在着这样一个隐含假设，即我们已经正确地找出所有关键的基本原则，剩下的只是细节梳理了(其中一些可能非常重要)。因此，大多数癌症研究人员都将这些潜在假设作为一个不容置疑的真理，而不是采取更为贝叶斯式的方法，即基于这些假设随后准备根据新的知识对其进行挑战和重新审视。我们相信，与其他科学领域一样，进步是必然的趋势。然而，癌症研究越早能打破当前令人窒息的、以基因为中心的教条的束缚，让更少的偏见和更有创造性的科学探索成为可能，我们就能更早、更有效地将数十亿美元的研发支出转化为拯救癌症患者的生命。”
编辑：ifhealth 来源：医事药闻
