上月，Nature Medicine 发布一项研究，展示了一种新的降脂疗法：只需 1 针，就可以实现持久性降低 LDL-C 水平，最高降幅达 70%。
只需 1 针，即可持久降脂 70%
根据最新版《中国心血管健康与疾病报告 2023》，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占我国心血管疾病负担的 60% 以上，血脂异常是 ASCVD 的第二大归因危险因素，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是 ASCVD 的核心致病性危险因素。而 2023 年数据显示，ASCVD 患者 LDL-C＜1.8mmol/L 的达标率仅 26.6%（极高危人群），治疗率不足 15%。
复旦大学附属华山医院李勇教授 解析道，从预防和治疗 ASCVD 的降脂治疗策略来看，LDL-C 法则已经确立：无论何种降脂治疗，将 LDL-C 降得更低，降低幅度更大，维持低水平越平稳，持续低水平时间越长，预防和治疗 ASCVD 的临床获益越大。
「在各类降脂治疗中，根据现有的临床试验数据和真实世界研究数据，PCSK9 这个降脂治疗靶点已经被证明是非常关键和安全的。」李勇教授介绍。
这项发表于 Nature Medicine 的新研究，就是针对 PCSK9 靶点。
研究团队设计了一种靶向 PCSK9 基因的「表观遗传编辑器（EE）」，通过表观遗传修饰（DNA 甲基化）而非直接切割 DNA，沉默肝脏中 PCSK9 基因的表达，可以大幅、持续地降低 LDL-C 的浓度。
PCSK9-EE（a）可有效且持久地降低体外培养的细胞中 PCSK9 蛋白水平（d）
研究人员分别在小鼠模型和食蟹猴模型中验证 PCSK9-EE 在体内的作用。结果显示，在小鼠模型中，单次静脉注射 PCSK9-EE 后， PCSK9 蛋白水平降低 98% ，持续至少 1 年。
而在非人灵长类动物模型——食蟹猴模型中，实验动物接受单次给药后， PCSK9 蛋白直降 90% ，LDL-C 降低 70% ，且这一效果持续至少 3 个月。
研究团队在论文中也详细介绍了这项技术的重要优势：一是有效性和长效性，二是安全性。
1、有效性和长效性，显著优于其他 PCSK9 药物
实际上，靶向 PCSK9 基因的药物研发，这项研究并非首个。
根据丁香园 Insight 数据库，目前全球范围内有 6 款 PCSK9 单抗，基本上也都已经在国内获批。以依洛尤单抗为例，治疗频率为每两周或每月一次。
除了单抗类药物，此前在 2023 年，一款 PCSK9 siRNA 药物 Inclisran 也在国内获批上市。单次 284mg，1 年只需 2 针，就可以有效控制 LDL-C 浓度。（丁香园曾进行深度报道，点击查看：打 1 针管半年，全球唯一超长效降脂药北京开打？一针 9988 元）
根据研究论文，这项最新研究中的 PCSK9-EE，无论是有效性还是长效性，都显著优于其他 PCSK9 药物。研究团队直言：「这将颠覆目前降低 LDL-C 的治疗模式。」
2、安全性方面，副作用更少
作为涉及基因修饰的药物，研究也着重强调了药物的安全性。结合研究论文，李勇教授介绍，传统的基因编辑技术（genome editing），如 CRISPR-Cas9，可能导致 DNA 断裂进而引起染色体畸变等严重副作用，而 PCSK9-EE 使用的表观遗传修饰技术（epigenetic editing），并不会改变 DNA 序列，副作用更少，脱靶风险也相对较低。
研究中还利用表观遗传激活剂「dCas-Tet」成功恢复了 PCSK9 的表达，验证 PCSK9-EE 的表观修饰作用是可逆可控的。此外，在食蟹猴模型中，也未观察到长期肝损伤证据。
现有结论，足以开展临床试验
疗效显著、1 针即可实现长期降脂、副作用还低，这项最新研究无疑令广大医生为之振奋，但是否真如研究团队所说，PCSK9-EE 将颠覆传统降脂治疗？
李勇教授分析认为：目前下结论还为时尚早。
首先，作为一项动物实验，研究结论是否能在人类患者身上复现，还需要进一步的临床试验来验证。
例如有效性方面，这项研究虽然分别在小鼠和食蟹猴模型中验证了 PCSK9-EE 的生理作用，但在小鼠模型中，研究论文并未披露 LDL-C 水平变化数据，仅展示了血浆总胆固醇数据，与食蟹猴模型中的 LDL-C 水平变化难以直接进行对比，这提示跨物种疗效预测可能存在不确定性——换句话说，在人类患者身上并不一定能实现 LDL-C 70% 的降幅。
小鼠模型中，PCSK9-EE 给药后的血浆总胆固醇变化
再如长效性和安全性方面，李勇教授指出，表观遗传修饰技术虽然相对安全，但其长期影响，如甲基化漂移、脱靶风险，以及除了有效成分外的其他组分是否对人体有副作用等，目前仅仅基于观察时间 1 年多的动物实验，并不能回答这些问题，也因此，PCSK9-EE 所谓的「打 1 针终生有效」，还有待于更多新的更长随访时间的研究来确认。
另一方面，临床应用中的「性价比」也是患者们选择治疗方式的重要考量。
浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微就提到，目前虽然临床中靶向 PCSK9 药物不少，但依然很难取代传统降脂药，如他汀类药物的应用地位。
「价格是一方面，给药方式也是患者考量的重点。」梁微微介绍，相比于需要定期去医院注射，口服药的依从性和普及性显然更高。因此，如果 PCSK9-EE 的疗效性、长效性、安全性无法显著超越现有药物，那么它的研究数据优势也很难转化为临床优势。
「不过多一种药，患者就能多一种选择。我们临床医生肯定是欢迎各种新药的研发。」梁微微表示。
李勇教授也持乐观态度，「如果后续能证明在人类患者身上，同样可以实现永久关闭 PCSK9 基因，那它的临床价值还是非常大的，至少能达到其他靶向 PCSK9 基因药物的效果。」
当下这项新技术最需要的，是大量的高质量临床研究。截至目前，研究团队并未透露临床试验具体计划。
在研究论文中，研究团队表示：在开始临床试验之前，还将通过额外的体内研究进一步评估 PCSK9-EE 的疗效、耐受性和安全性，以及其生物分布和潜在的毒理学作用。
回到这款药本身，尽管目前 PCSK9-EE 的临床收益尚不明确，但现有的动物实验结论足以支撑其进入临床试验阶段。
那么新药进入临床，或许也只是时间问题。
编辑：ifhealth 来源：丁香园
