母亲，能为孩子做到什么程度？
当女儿确诊一种不移植几乎必死的疾病，这位母亲决定半路学医，创办医药公司，亲手为女儿研发新药。
这不是电影情节，这是真实发生的故事。她不仅救了女儿，还登顶最高薪女 CEO，也为万千患者带来新的希望。
确诊无药可救的疾病
玛蒂娜（Martine Rothblatt）从没想过女儿会在几岁的年纪突然进入死亡倒计时。
Martine Rothblatt
1981 年，她毕业于加州大学洛杉矶分校，获得法学博士（JD）和工商管理硕士（MBA）学位。
如果不是因为女儿，她可能一辈子都不会听过肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）这个名字。
1994 年，玛蒂娜的小女儿突然开始出现呼吸困难，嘴唇发紫，甚至连走到医院那几级台阶都显得精疲力竭。
经过了几个月的治疗和诊断，女儿最终被确诊为 PAH。
这是一种罕见但致死致残率较高的疾病，其年发病率约为 2–7/百万人，据估计，美国和欧洲的患病率为每百万人 15 至 50 例，女性占 79.5%[1]。
由于早期症状不典型，多数 PAH 患者在确诊时病情已非常严重，处于心功能分级 III–IV 级。
图源：根据参考资料 2 整理
肺动脉压力持续升高可导致血管重塑，随着病情发展，患者往往引发右心室肥厚及右心衰竭，年住院率高达 25～40%，再住院率约为 20～30%。
图源：PAH Initiative
而根据美国国立卫生研究院（NIH）登记处的数据，PAH 平均发病年龄为 36 岁，中位生存期仅有 2.8 年，5 年生存率低至 34%。
图源：PAH Initiative
在当时，PAH 是一种无药可救的疾病。医生告诉玛蒂娜，如果不进行肺移植，女儿最多只能活三年。
但肺移植也不是一件容易的事。当时全美肺移植供体每年不足 2000 例，就算等到合适的肺源，近代研究显示：PAH 患者术后 1 年生存率在所有肺移植适应症中表现最差[3]，严重原发性移植物功能障碍 (PGD) 的发生率高达 25 %[4]，约 4% 的术后 30 天内死亡由急性排异导致[5] 。
难道就没有办法了吗？
这位母亲却说：「如果你告诉我 impossible，我会直接砍掉 im，取得 possible。」
玛蒂娜的决心也来源于她的实力。
在美国，玛蒂娜是卫星广播行业的开创者和领军人物。她在 90 年代初，率先出手，建立起自己的团队，提出卫星广播的构想。即便是在无人看好的情况下，仍然成功建立起了覆盖全美的卫星广播。
这样敢想敢干的勇气和能力，这一次，被用在了救治女儿上——她决心，为女儿开发出一款可以治疗 PAH 的药物。
半路学医，她花巨额买下一包神秘药粉
玛蒂娜女儿确诊的第二年，1995 年 9 月 20 日，一个好消息传来。
一款名为 Flolan（通用名 Epoprostenol，依前列醇）的药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为首个专门获批用于治疗特发性肺动脉高压（NYHA 功能分级 III 级和 IV 级）患者的药物。
Flolan 具有强大的扩血管、抗增殖、抗血小板聚集作用，但是，由于 Flolan 半衰期非常短，仅有几分钟，必须通过便携式输液泵 24 小时不间断地将药液持续泵入中心静脉才有稳定疗效。
也因此，直到 2000 年后才被 FDA 扩大适应症至 PAH。
玛蒂娜的计划没有因为 Flolan 的上市就停歇。1996 年，玛蒂娜正式成立了联合治疗公司（United Therapeutics），决心为 PAH 患者寻找一款更好的治疗方案。
这位出身法学与工商管理的母亲，开始从头学医。
同年，她进入英国伦敦玛丽女王大学和伦敦医学院。也就在这里，她遇到了药理学家詹姆斯（JamesCrow），和一种神奇的「白色粉末」——Treprostinil。
Treprostinil 最早是詹姆斯发现的一种可以代替 Flolan 的药物成分。医药巨头葛兰素史克公司（GSK）很早以前曾用 Treprostinil 在大鼠身上做过试验，结果表明，在治疗肺动脉高压病方面，它的作用微乎其微。
由于 PAH 这种病实在太罕见，即使研制成功，也不会产生多大经济效益。因此，Treprostinil 很快就被束之高阁。
玛蒂娜却从中看到了机会。
1999 年，玛蒂娜毅然套现了卫星广播公司股票，并找到 GSK，花了两万五千美元和未来销售 10% 的分成，获得了 Treprostinil 的生产许可。
在许多人看来，这并不是一笔聪明的投资——因为玛蒂娜用巨额开销换来的，其实只是一个透明的小袋子，里面装着几汤匙的白色粉末。
但玛蒂娜迅速投入了开发。
她先收购了一家名为 Synquest 的化学制造公司以确保生产能力。
随后十余年里，玛蒂娜的联合治疗公司围绕 Treprostinil 这一核心，成功开发出了一系列针对 PAH 的疗法，为患者提供了从静脉到吸入、再到口服的多样化选择。
图源：根据公司公开信息整理
但这些疗法，仍然或多或少都存在不足。玛蒂娜又将目光投向了新一代化合物。
新药 III 期结果公布，今年计划申请上市
2012 年一家名为 Arena Pharmaceuticals 的公司，筛选出了一个对前列环素受体（ IP 受体）具有高度选择性和亲和力的分子——APD811，也被称为 Ralinepag。
当时，Arena 的科学家认为，APD811 的更高受体亲和力和更长半衰期，有潜力辅助药物增强疗效和提升服药便利性。
那么，如果 APD811 与现有疗法联合起来，能否达到更佳的临床结局呢？
这是一个基于科学差异化的假设，但需要巨额资金来验证。
2018 年 11 月，联合治疗公司宣布以首付款 8 亿美元获得了 Arena 公司 Ralinepag 的全球独家许可协议。
随后，联合治疗公司低调地推进着 Ralinepag 的研发，并精心设计了 ADVANCE OUTCOMES 试验——
这是一个饱受挑战与质疑的「add-on」试验，即所有患者都在接受 PAH 内皮素受体拮抗剂（ERA）和/或 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）的标准背景治疗基础上，随机加用 Ralinepag 或安慰剂，来评估添加 Ralinepag 的疗效和安全性。
在这期间，公司的其他管线备受关注，但有关 Ralinepag 的消息少之又少，似乎资本也对这款药物并没有太多期待。
漫长的等待之后，2026 年 3 月 2 日，联合公司宣布 ADVANCE OUTCOMES III 期试验取得巨大成功：
与安慰剂相比，Ralinepag 将患者发生全因死亡、疾病症状恶化或 PAH 相关住院等临床恶化事件的风险大幅降低了 55%。
在重要的次要终点包括六分钟步行距离 (6MWD) 和 N 末端 B 型利钠肽前体 (NT-proBNP) 的变化，与安慰剂相比，Ralinepag 使达到临床改善的几率从基线到第 28 周提高了 47%[6]。
这个数据结果，甚至比需要已上市的类似药物，还要亮眼。
Ralinepag 可能成为首个也是目前唯一一个每日一次口服前列环素，公司准备 2026 下半年向 FDA 提交新一代口服前列环素治疗 PAH 的申请。
除了药物研发，联合治疗公司还发起了肺动脉高压倡议（PAH Initiative），致力于为 PAH 及其他慢性疾病患者提供治疗的新途径。
玛蒂娜还在 2006 年成立了专注于器官移植技术的子公司，关注延缓移植需求或扩大捐赠器官供应的技术，将原本可能被弃用的边缘供肺 50～70% 成功转化为可移植器官[7]。
不仅如此，她还在 2011 年又花 760 万美元收购了一家异种移植公司，计划通过基因编辑猪来克服人体器官严重短缺的问题。
2022 年，玛蒂娜的公司还推出了一款 3D 打印的肺支架，该打印的肺支架包含 44 万亿个体素，排列出 4,000 公里的肺毛细血管和 2 亿个肺泡[8]。
2021 年，联合治疗公司做出了一项大胆而前瞻的决定——转型为公共利益公司（Public Benefit Corporation, PBC），成为美国第一家转型为 PBC 的上市生物技术公司[9]
如今，玛蒂娜的女儿不仅可以像正常人一样生活，也加入了母亲，一起在联合治疗公司工作。
左边是玛蒂娜的女儿（图源：PAH Initiative）
而玛蒂娜本人，不仅创造了首位女性登顶「全球生物医药行业最高薪 CEO」的历史，还在 2014 年成为了全美最高薪女 CEO。
这位执着于把「不可能变为可能」的母亲，从未停下自己的脚步 。
策划：玉蝴蝶｜监制：z_popeye
编辑：ifhealth 来源：丁香园
