这款药，源自芹菜，年年卖出 60 亿。
临床医生对它的评价却是两极分化：有人认为它堪称神药，有人却直言这是智商税。
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上市 20 年仍然仅活跃于中国临床的丁苯酞，到底应如何看待？
源自芹菜的 1 类新药，一年卖了 60 亿
丁苯酞的故事，源自一株芹菜。
上世纪 80 年代，有研究人员从芹菜籽中分离得到了芹菜甲素，并开启了芹菜甲素治疗癫痫的各项研究，结果发现，有效剂量逼近毒性剂量。不过，在这个过程中，芹菜甲素被意外发现对脑缺血有一定疗效，于是研究方向一转，人们开始研究芹菜甲素对缺血性脑损伤的疗效。
这样的发现与合成过程，让丁苯酞从一开始就面临着「作用机制不明」的困境。
芹菜甲素的化学本质是左旋-3-正丁基苯酞（L-NBP），由于天然提取效率较低，研究人员人工合成了消旋版的芹菜甲素，即左旋体和右旋体的混合物，称为消旋-3-正丁基苯酞（DL-NBP），也就是后来发展成为药品的「丁苯酞」。[1]
目前认为，丁苯酞可通过多种病理生理机制改善缺血损伤，包括抑制炎症、减少氧化损伤和神经元凋亡、上调血管内皮生长因子促进新血管生成等。然而，这些结论大多来自细胞实验或动物实验，且并没有得到统一证明。[2]
作用机制越多，往往意味着机制越不明朗，从机制入手，很难推断丁苯酞到底是否真的对缺血性脑卒中有效，也因此，临床医生的感受也比较模糊。
「从临床观察来看，丁苯酞改善脑循环的效果还是挺明显的。」某市综合三甲医院神经内科主任医师周远（化名）表示，许多急性缺血性脑卒中患者，在接受丁苯酞静脉注射后，肢体运动功能障碍和语言功能障碍明显恢复。
然而，来自另一家三甲医院神经内科的主任医师陈承（化名）却认为：「可用可不用，就算不用丁苯酞，其他常规治疗做到位，患者的后续恢复也并不差。」
临床医生的感受不同，并没有影响丁苯肽在神经内科站稳脚跟。据统计，近 5 年来，丁苯酞的年销量均稳定在 60 亿以上。[3]
上市 20 年，只有墙内开花
目前，丁苯酞共有 2 种剂型：软胶囊和氯化钠注射液。
前者早在 2005 年就已获批，但仔细翻阅说明书可以发现，支持其获批的 III 期临床和 IV 期临床研究，均采用的是开放标签。[4]
图源：参考资料 4
「非盲试验本身就有局限性，更何况对于神经功能缺损的评估，无论是当时还是现在，采用的都是评分量表，又具有较强主观性，这样的临床试验证据实在是不够硬。」正因如此，陈承对丁苯酞的态度一直比较保守。
据陈承介绍，丁苯酞软胶囊获批的年代，属于「首要目的是先让患者用上药」的时期，「先上车后补票」式的药物并不少见。
在软胶囊获批之后，丁苯酞的临床试验仍在继续，只不过高质量临床试验始终缺位。
一项纳入了 57 项随机对照试验（RCT）的系统评价显示，虽然纳入的试验数量不算少，但即使排除了患者人数不超过 100 例的小样本试验，大多数试验的质量仍然较低，主要表现在纳入研究的方法学质量、随机化或盲法不规范、未提供完整的剂量数据或结局数据等，因此总体偏倚风险非常高。[5]
图源：参考资料 5
另一方面，与丁苯酞相关的临床试验，均发生在中国、纳入人群均为中国患者，这也使得丁苯酞自被合成以来，在国际卒中领域始终处于「查无此药」的境地。
在 ClinicalTrials 平台上查询发现，有一项与丁苯酞相关、在美国开展的 II 期临床试验注册记录，于 2017 年开始。相关药企的年报中显示，这项 II 期临床试验已在 2020 年「因疫情原因提早结束」，目前并无任何试验数据公布。[6，7]
除此之外，ClinicalTrials 平台再无任何在中国之外开展的、与丁苯酞相关的临床试验记录。
丁香园整理自参考资料 5，8～11
两年前登上 JAMA 子刊，如何看待
直到 2023 年，一项名为 BAST 的多中心 RCT 登上了 JAMA 子刊。
这项双盲、安慰剂对照 RCT 在中国 59 个医学中心开展，随访时间为 90 天。
研究最终共纳入 1216 例急性缺血性卒中患者，均在症状出现后 6 小时内开始接受试验药物治疗。这些患者同时还接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、血管内治疗或静脉注射 rt-PA 桥接至血管内治疗。
主要终点为评估治疗 90 天时，改良 Rankin 量表评分获得明显改善的患者比例。
结果显示，与安慰剂相比，接受丁苯酞治疗的患者，在治疗后 90 天时获得良好神经功能恢复的比例更高，且不会增加不良事件。
图源：参考资料 2
这篇 JAMA 子刊仍然被认为是迄今为止证明丁苯酞临床疗效的最高质量证据。对于一款已经在临床活跃了 20 年的药物，这项 RCT 来得并不算早。
而且，这项研究同样存在诸多局限性。
首先，这项研究针对的患者群体，是接受了静脉溶栓和/或血管内治疗的患者，这意味着研究结论无法直接外推至所有缺血性卒中患者。
其次，这项研究同样完完全全来自中国，研究团队在论文中强调，丁苯酞的疗效应在其他人群中进一步研究。[2]
陈承表示：「一项获得国际权威期刊认可的临床试验远远不够，一款药物的临床应用，需要的是扎实、高质量、过硬的循证依据。」
除了急性缺血性卒中，目前丁苯酞还被认为可以「改善认知障碍」，但同样地，相关研究均处于较为早期的阶段，寻找丁苯酞的高质量证据仍在进行中。
丁香园整理自参考资料 12～15
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题图来源：图虫创意 + 视觉中国
参考资料：
[1]https://www.jksb.com.cn/newspaper/Html/2019-11-22/60012.html
[2]Wang A, Jia B, Zhang X, et al. Efficacy and Safety of Butylphthalide in Patients With Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(8):851-859. doi:10.1001/jamaneurol.2023.1871
[3]https://caifuhao.eastmoney.com/news/20250118091457070884790
[4]https://www.e-cspc.com/upload/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%B3%BB%E7%BB%9F%E8%8D%AF%E5%93%81/files/%E6%81%A9%E5%BF%85%E6%99%AE%E8%BD%AF%E8%83%B6%E5%9B%8A%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6.pdf
[5]Wang H, Ye K, Li D, Liu Y, Wang D. DL-3-n-butylphthalide for acute ischemic stroke: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2022;13:963118. Published 2022 Sep 2. doi:10.3389/fphar.2022.963118
[6]https://clinicaltrials.gov/study/NCT02905565
[7]https://www.e-cspc.com/upload/%E8%AF%A6%E6%83%85%E5%88%97%E8%A1%A8/files/%E4%BA%8C%E9%9B%B6%E4%BA%8C%E9%9B%B6%E5%B9%B4%E5%B9%B4%E5%A0%B1.pdf
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[15]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国脑小血管病诊治指 南2020[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(8): 807-818. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220321-00220.
编辑：ifhealth 来源：丁香园
