2023 年 11 月 21 日，世界卫生组织（WHO）将新冠病毒 BA.2.86 变异株从「需要监测的变异株」（VUM）升级为「需要关注的变异株」（VOI）[1]；
2023 年 12 月 8 日，美国疾病控制与预防中心（CDC）指出BA.2.86 变异株第二代亚分支 JN.1 是当前美国增长最快的新冠变异株；截至 2024 年 1 月 20 日，CDC 估测 JN.1 变异株在美国流行变异株中占比高达 85.7%[2]；
目前新冠变异株 JN.1 在全球范围内快速传播，已在中国、美国、法国、新加坡、印度等多个国家出现。
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传播迅速的 JN.1 已逐渐成为全球关注的焦点，目前国内流行情况如何？春节将至，人员流动将大幅增加，对变异株的流行有何影响？目前常用的小分子口服抗病毒药物对 JN.1 变异株还有效吗？
国内 JN.1 占比呈现上升趋势且可能发展为优势流行株
中国疾病预防控制中心的数据显示，12 月份报送的新冠病毒基因组有效序列均为奥密克戎变异株，XBB 及其亚分支的占比仍然持续高位，但 JN.1 占比呈现上升趋势[3]。
国家卫生健康委 1 月 14 日的新闻发布会中提到，经相关专家研判认为，我国将继续呈现多种呼吸道病原交替或共同流行态势，受国外 JN.1 变异株持续输入、国内流感活动逐渐降低和人群免疫水平下降等多因素影响，新冠病毒感染疫情可能在本月出现回升，JN.1 变异株大概率将发展成为我国优势流行株[4]。
1 月 16 日，国务院新闻办公室发布会上，国家疾控局相关负责人表示，因春运期间人员流动将大幅上升，预计春节前后新冠疫情可能出现一定程度的回升[5]。
JN.1 变异株免疫逃逸能力强，感染后仍需积极抗病毒治疗
JN.1 是新冠病毒奥密克戎 BA.2.86 的变异分支，与 BA.2.86 相比，JN.1 具有一个额外的刺突蛋白突变 L455S。该突变略微降低了 JN.1 与病毒受体血管紧张素转换酶 2（ACE2）的结合强度，但有可能增强了 JN.1 的免疫逃逸能力[6]。有专家表示，春运期间，新冠疫情和其他呼吸道传染病疫情的可能上升，会增加老年人、有慢性基础性疾病患者等脆弱人群发生重症和死亡的风险[4]。
目前没有证据提示 JN.1 的致病性增强[4]，但部分 JN.1 高发的国家监测数据显示新冠相关的住院人数呈上升趋势[2]。也提示我们在做好日常防护的同时，做好感染后的早期治疗也很重要。
图 1 美国新冠相关的住院人数统计[2]
早期病毒高复制是冠状病毒入侵人体的重要特征[7]。有研究表明与早期清除新冠病毒的患者相比，清除延迟的患者往往死亡率更高[8]。此外，新冠病毒在急性感染期后仍可在人体内持续存在，而这种持续性病毒的存留甚至可能与引起特定晚期并发症以及急性感染后非特异性症状的迁延不愈相关[9]。目前已有研究显示新冠病毒的持续存在可能是长新冠发生机制之一[10]。
《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》指出抑制病毒复制对控制新冠病毒感染进展至关重要，口服抗新冠病毒药原则上应尽早使用[7]。当前，JN.1 传染性和免疫逃逸能力强，早期清除有利于控制病情进展，也可一定程度减少传播，还可能降低长新冠发生风险[6,7,10]。那么目前抗新冠病毒药物是否还可以用于 JN.1 的治疗呢？
作用位点高度保守的 3CL 蛋白酶抑制剂可能更好应对 JN.1
目前临床常用的抗病毒药物主要包括两大类，即 3CL 蛋白酶抑制剂和 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂[7]。其中，3CL 蛋白酶抑制剂对在病毒复制中所必需的病毒蛋白酶 Mpro 有抑制作用，可阻止其裂解病毒多聚蛋白，从而阻止病毒复制[7]。虽然新冠病毒一直在不断变异，但 3CL 蛋白酶在新冠病毒中高度保守[11]。JN.1 的突变位点主要是在刺突蛋白，3CL 蛋白酶抑制剂抗病毒药物仍可发挥治疗作用。
相应的 3CL 蛋白酶抑制剂药物也在不断推陈出新：既有联合用药奈玛特韦片/利托那韦片、先诺特韦片/利托那韦片，也有单药来瑞特韦片，更有在用药剂量和对变异株有效性探索更深入的国产新冠新药-阿泰特韦片/利托那韦片。
表 1 主要 3CL 蛋白酶抑制剂临床实验开展国家及纳入主要毒株对比表[12-15]
2023 年 11 月获国家药品监督管理局批准阿泰特韦片/利托那韦片在中国附条件上市，获批适应证为「轻/中型新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者」[16]。正由于上市较晚，阿泰特韦片/利托那韦片的 III 期研究得以入组更多新的变异株感染的中国患者人群，也进一步确认了其在变异株感染中治疗的疗效[15]。
前期研究显示阿泰特韦片/利托那韦片对对新冠病毒原始毒株及变异株德尔塔株（B.1.617.2）、奥密克戎变异株（包括B.1.1.529、BA.4、BF.5）感染细胞模型均表现出较好的抗病毒活性，半数抑制浓度（IC50）均小于 100 nM[15]。
为进一步揭示阿泰特韦片/利托那韦片在新冠及当时最新流行的变异株感染治疗中的获益，阿泰特韦片/利托那韦片在轻/中型新冠患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究[15]，全国多中心共入组 1,227 例受试者，包括近半数奥密克戎当时最新流行的 XBB 系列变异株感染人群。研究结果显示，阿泰特韦片/利托那韦片在加快症状缓解，缩短核酸转阴时间、降低病毒载量方面均有较好获益。
III 期临床研究结果显示阿泰特韦片/利托那韦片可：
加快临床症状缓解，缩短核酸转阴时间：与安慰剂组相比，阿泰特韦片/利托那韦片组缩短 11 种临床症状首次达到持续恢复时间 2 天；核酸转阴时间也较安慰剂组缩短 2 天（P 均 < 0.05）；XBB 系列变异株感染的亚组患者较安慰剂组核酸转阴时间提前 1 天（P < 0.05）。
有效降低病毒载量：研究显示治疗后第 4 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.10 Log 10 copies/mL；治疗后第 5 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.75 Log 10 copies/mL（P 均 < 0.0001）；XBB 系列变异株感染的受试人群在治疗后第 4 天病毒载量下降幅度比安慰剂组高 0.83 Log 10 copies/mL（P < 0.0001）。
值得一提的是，除了在变异株有效性上的更近一步探索，阿泰特韦片/利托那韦片在用量上也有优化。相较于目前常用的 3CL 蛋白酶抑制剂，阿泰特韦片/利托那韦片单次用药剂量相对更小。
图 2 不同 3CL 蛋白酶抑制剂单次使用剂量[12,14-15,17]
安全性方面，在 III 期临床试验中未见特异性不良事件，不良事件发生率与安慰剂组相当。轻中度肝功能损害患者服用阿泰特韦片/利托那韦片时无需调整剂量。
总结
因变异株 JN.1 快速传播，全球又出现新一轮新冠感染潮。同时，我国春运即将到来，新冠疫情可能在本月出现回升，JN.1 变异株大概率将发展成为我国优势流行株。做好感染后的早期抗病毒治疗仍非常重要，新冠病毒的 3CL 酶高度保守，3CL 蛋白酶抑制剂是应对变异株感染较合适的用药选择。新药阿泰特韦片/利托那韦片 III 期研究结果显示其在变异株的治疗中具有较好的获益，且单次使用剂量相对较小、整体安全性良好，为当前应对 JN.1 感染提供了新的用药选择。
内容策划：杨兹
内容审核：张君
编辑：ifhealth 来源：丁香园
