引言
肝细胞癌（HCC）是消化道常见的恶性肿瘤之一。由于其起病隐匿，大多数 HCC 患者确诊时已处于中晚期，可供选择的治疗方案较为有限，且复发率高，预后不良[1]。近年来，针对晚期 HCC 的治疗策略已经从传统的系统化疗逐渐过渡为更加精准的靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗，以期为晚期 HCC 患者带来更好的生存获益。特别是基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫联合治疗方案协同增效作用显著，显示出积极的治疗潜力，已成为 HCC 治疗的未来趋势[1,2]。
尽管如此，HCC 的异质性和耐药性问题仍促使我们进一步探索肿瘤生物学和免疫逃逸机制，寻找新的治疗靶点和生物标志物，并通过大样本临床试验验证新疗法的安全性和疗效，从而找到更优的联合治疗策略。
作为全球最富盛名的肿瘤学术会议之一，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召开。当地时间 5 月 23 日下午 5 点，ASCO 官网公布其部分摘要内容。「丁香园肿瘤时间」特整理晚期 HCC 新疗法探索领域的两项重磅研究内容，分别为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+ICI 联合方案的 Ⅱ 期研究[3]和靶向 GCP3 CAR-T 疗法的 Ⅰ 期 C-CAR031 研究[4]。
摘要号：4007
标题：International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)
瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受过 ICI 治疗的晚期 HCC 患者：一项国际、开放标签、Ⅱ 期研究
讲者：美国南加州大学诺里斯综合癌症中心 Anthony B. El-Khoueiry
背景
目前晚期 HCC 患者接受 ICI 治疗后的最佳二线治疗方案尚未确定。瑞戈非尼已被获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者。本研究旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗在既往仅接受过一次 ICI 治疗后进展的晚期 HCC 患者中的疗效及安全性（NCT04696055）。
方法
纳入符合以下条件的患者：年龄 ≥ 18 岁，CP 分级为 A 级，BCLC B 或 C期，ECOG PS 评分为 0 或 1。患者接受瑞戈非尼口服 90 mg，每日一次，3 周（wk）给药，1 周停药，以及帕博利珠单抗静脉注射 400 mg，每 6 周一次；如果耐受良好，则在第一个 4 周的疗程后将瑞戈非尼口服剂量增至 120 mg/天；帕博利珠单抗的剂量不得减少。
根据既往治疗将患者分为两个队列：队列 1 为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗；队列 2 为其他任何 ICI 方案（包括单药或联合）。主要终点是由独立中央审查确定的总体缓解率（ORR）（根据 RECIST 1.1 评估）。
结果
最终，来自 8 个国家的 95 例患者接受了治疗；队列 2 显示出更有利的肿瘤特征（详见表 1）。
表 1.基线特征（Abstract#4007）
队列 2 中既往治疗最常使用的 ICIs 为度伐利尤单抗（30%）、纳武利尤单抗（30%）、伊匹木单抗（22%）和帕博利珠单抗（19%）。总体而言，中位随访时间为 7.1 个月。
与队列 2 相比，队列 1 中瑞戈非尼/帕博利珠单抗的治疗持续时间（包括间断和延迟）较短（11.0/9.4 周 vs 21.4/24.1 周）。队列 1 和队列 2 的 ORR 分别为 5.9%和 11.1%；疾病稳定（SD）率分别为 48.5%和 63.0% ；中位无进展生存期（PFS）分别为 2.8 个月和 4.2 个月。
56%的患者在治疗期间出现了 3 级不良事件（TEAE），5%的患者出现了 4 级 TEAE。3 级和 4 级药物相关 TEAE 发生率分别为 37%和 3%；其中 1 名患者（队列 1）发生了 5 级药物相关 TEAE（心脏骤停）。最常见的药物相关 TEAE 包括手足综合征（39%）、乏力（33%）、食欲减退（32%）、腹泻（28%）以及高血压（20%）。配对活检（基线时、第 6 周/第 1 天）评估显示治疗过程中巨噬细胞和血管生成相关 RNA 呈下降趋势。
结论
本研究是首个在晚期 HCC 一线 ICI 治疗后使用 TKI + ICI 联合治疗的前瞻性研究。一线 ICI 治疗后，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗的二线治疗显示出一定的活性。同时该联合治疗的安全性与两种药物单独使用时的安全性相符。对于 ICI 治疗后病情进展的晚期 HCC 患者，最佳治疗方案的需求仍未得到满足。
摘要号：4019
题目：Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFbRIIDN armored autologous CAR T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)
GPC 3 特异性 TGFbRIIDN 装甲型 CAR-T 细胞疗法 C-CAR 031 治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的 I 期研究
讲者：浙江大学医学院附属第一医院章琦教授
背景
GPC3 作为一种表面抗原，在 HCC 中过表达，在正常组织中几乎不表达。靶向 GPC3 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）为晚期不可切除 HCC 治疗提供了具有前景的治疗选择。C-CAR031 是一种靶向 GCP3 的自体 CAR-T 细胞疗法，在该疗法中，研究者开发并使用了装甲型负显性 TGF-βII 型受体（TGFβRII）。本文报告了 C-CAR031 在晚期 HCC 患者中的安全性和初步疗效（NCT05155189）。
方法
研究者在首次人体开放标签剂量递增试验中采用了加速滴定和「i3 + 3 设计」。既往 ≥ 1 线系统治疗失败、GPC3 阳性的晚期 HCC 患者在标准淋巴清除术后接受 C-CAR031 单次静脉输注。主要终点为安全性和耐受性，其他终点包括药代动力学和初步疗效。AEs 按照 CTCAE 5.0 分级，并根据 ASTCT 2019 标准评估细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。研究者将根据 RECIST 1.1 进行客观缓解评估。
结果
截止至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 名患者接受了四个剂量水平的 C-CAR031 输注。所有患者均为 BCLC C 期肝细胞癌，其中 83.3%（20/24）存在肝外转移。中位既往治疗线数为 3.5次（范围：1-6次），23 名患者（95.8%）接受了 ICI 和 TKI 治疗。
研究者对所有患者进行了安全评估，并未观察到剂量限制性毒性和脑水肿等 ICANS。22 例患者（91.7%）出现了 CRS，仅有 1 例（4.2%）患者发生 3 级 CRS。最常见的 3 级以上 AEs 包括淋巴细胞减少（100%）、中性粒细胞减少（70.8%）、血小板减少（37.5%）和转氨酶升高（16.7%）。在 DL4 阶段，有 1 名患者（4.2%）出现了 4 级骨髓抑制，1 例患者（4.2%）出现了 3 级间质性肺炎，均由 3 级 CRS 引起。所有 AEs 均是可逆性。共有 22 例患者接受了有效性评估。研究者观察到90.9%的患者肿瘤退缩，不仅局限于肝内病变，还包括肝外病变，中位退缩率为 44.0%（范围：3.4%-94.4%）。疾病控制率为 90.9%，ORR 为50.0%。在 DL4 阶段，患者的 ORR 为 57.1%。
结论
该研究结果显示，C-CAR031 在既往接受过重度预处理的晚期 HCC 患者中表现出可控的安全性和具有前景的抗肿瘤活性。
总结与展望
针对晚期 HCC 的靶向治疗、ICI、细胞治疗以及联合治疗策略是当前研究者积极探索的热点领域。随着 HCC 领域生物分子学研究的不断深入，循证医学数据的不断积累，越来越多的晚期 HCC 治疗策略得以开发并验证。
本文介绍的两项研究的入组人群均为既往经治的晚期 HCC 患者。第一项研究聚焦于既往接受过 ICI 后进展的晚期 HCC 人群；从疗效的绝对值而言，既往接受过 T + A 方案的人群再接受 PD-1 单抗联合瑞戈非尼的疗效不如接受过其他 ICI 单药或联合治疗的人群。第二项研究聚焦于既往接受过一线及以上系统治疗失败的 GPC3 阳性 HCC 患者，不仅首次将 CAR-T 细胞疗法应用于晚期 HCC 人群，而且为肝癌人群带来了具有前景的新靶点。
参考文献
[1] Wang M, Diao Y, Yao L, et al. Emerging role of molecular diagnosis and personalized therapy for hepatocellular carcinoma. iLIVER. 2024. 3(1): 100083.
[2] Kudo M. Scientific Rationale for Combined Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Antibodies and VEGF Inhibitors in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2020. 12(5).
[3] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4007).
[4] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4019).
整理：王科淳；编辑：Bree
题图：丁香园创意团队
编辑：Bree
题图：丁香园创意团队
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