本文作者：云也
有多少人幻想过通过技术手段，获得一个按照自己意愿设计的，更健康、更聪明、更好看的孩子？
事实上，这可能不只是狂想，已经有人付诸了行动。这个人叫做拉法尔，来自美国北卡罗来纳州 Novant Health Forsyth 医疗中心，是一名神经科医生，他创造了世界上第一个通过「多基因评分」筛选诞生的孩子。
年过五十，他要给自己算出「完美」的孩子
拉法尔和现任妻子都已年过五十，两人此前分别离婚后，带着各自的孩子重组了现在的家庭。尽管已经属于高龄受孕，但他们还是决定通过辅助生殖技术，再生一个属于两个人的孩子。
考虑到高龄生育可能会给孩子带来更高的遗传病风险，拉法尔看了许多研究资料，一篇发布于《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）的文章吸引了他的注意。
图源：文献 1
该文题为「Eugenics 2.0 : We're at the Dawn of Choosing Embryos by Health, Height, and More」。这篇文章提到，基于多基因评分的胚胎选择（Embryo Selection Based on Polygenic Scores，ESPS）技术可以筛查疾病、选择胚胎 [1]。
ESPS 是多基因评分（polygenic risk scores, PRSs）的一个应用方向，是在辅助生殖过程中通过评分的方式，对胚胎进行多基因相关性状的筛选，从而选择最可能符合需求（比如患某种疾病风险最低、高智力水平概率最高等）的胚胎，移植入母体进行生育。目前这一技术除了用于科学研究，主要潜力还是在于实现多基因遗传病的一级预防 [2]。
疾病相关的胚胎基因评分 图源：文献 3
拉法尔虽然临床从事的是神经科工作，但早年也曾取得遗传学博士学位。他从 ESPC 中，看到了给孩子选择完美基因的机会。
尽管该技术是否有效、是否安全、是否应该用于优生都没有定论，拉法尔仍坚持自己的想法。他找到了一家体外受精技术供应商，和另一家愿意提供胚胎检测服务的公司，与试管婴儿医生一起研究，从自己的体外受精胚胎细胞中，提取 DNA 样本、进行测序分析、构建基因图谱、解读遗传信息，从而预测孩子出生后可能的健康和智力水平。
最终，他们从 16 个胚胎中选出 5 个进行基因检测。这 5 个胚胎中，有一个因检测出染色体异常直接舍弃，余下 4 个则获得了整体的「胚胎评分」[4]。
多基因评分，到底靠不靠谱？
在拉法尔的努力下，他的小女儿奥蕾拉（Aurea Yenmai Smigrodzki）成为了世界上第一个经 ESPC 诞生的「完美婴儿」。作为世界上第一个 ESPC 婴儿，她从概率上看可能会比其他人更长寿，一生中患病风险也会更小。
那么这个概率是如何得来的，又真的可靠吗？
要回答这个问题，首先来看看「多基因评分」为何能用来给胚胎「算命」。
在人群中，每个人携带的遗传信息大部分相同，但个人特有的遗传变异，决定了人与人之间的差异。二十年来，有人类基因组计划成果做基础，大量研究在揭示着性状差异与基因变异之间的关联。
然而，基因变异对性状的影响，并不是简单的一一对应。以疾病为例，有时单个基因变异就可能导致严重的遗传疾病，如地中海贫血、苯丙酮尿症等，这些疾病都呈现典型的家族遗传。
而更多的疾病，遗传方式更复杂。例如糖尿病、癌症、高血压等，与之相关的变异很多，每个风险变异的影响也有大有小。此时，单一的变异对患病风险影响并不大，许许多多变异才会累积出对最终患病概率的显著影响。
假设我们想要评价一个人肥胖的概率，「多基因评分」会怎么做？
首先，我们需要从大量文献数据中选出与肥胖明确相关的基因变异，然后确定每个变异的权重是多少。接着，我们根据这个人的基因检测结果，列出这个人携带以上变异中的哪些。通过加权计算，我们就能得到一个综合评分，直观体现这个人肥胖的风险。
目前有许多个人基因检测服务，解读报告中都会告诉我们这样的结论，比如「患糖尿病的风险是平均人群的 × 倍」、「发生肥胖的风险是平均人群的 × 倍」，大都是通过多基因风险评估得出。
这些结果主要根据与各性状相关的学术文献进行计算，其可靠性有赖现有研究结果和数据库容量的发展，报告结果的参考价值大小及适用人群的范围还需进一步明确。
国内某基因检测公司肥胖风险评估示例
综上所述，目前针对人类的多基因评分虽然还处于研究阶段，但已有在临床或商业中，为某些疾病的基因风险提供检测的服务 [3]。
而反观胚胎选择，其实也不是新鲜事。对于受孕困难，或患有严重遗传疾病（如染色体病、单基因病）的父母，「试管婴儿」技术早就是成熟应用的方案 [3]。
既然多基因评分能预测性状和疾病的概率，试管婴儿技术又早已成熟，那么合二为一的 ESPC 不是也应该有效吗？
科学算命：这个胚胎「没病没灾能赚钱」？
但事实却是，虽然给胚胎「打分」并没有像基因编辑一样改变胚胎的基因序列，无论有效性还是安全性问题都远未解决。
NEJM 在「Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos」这份特别报告中曾指出，ESPS 至少要能对想要的某种特征，给出适度准确的预测，才能判定它有效 [5]。
然而，虽然通过全基因组关联分析产生多基因评分时，高分和低分的人确实有一定差异，但分析出这些差异的人群并没有亲缘关系。而到了使用 ESPC 时，分析的对象却是同一对父母的几个胚胎，预测能力就很难完美复制。
例如在一项有关对将来受教育程度的多基因评分研究中，大学毕业率在 PRS 得分最低 1/5 的人群中约为 10%，在最高 1/5 人群中约 45～60%，差异是显著的 [6]。但是到同一家庭成员之间去验证时，因为一对父母产生的胚胎基因组差异太小，父母两个存活的胚胎 PRS 得分最高和最低 1/5 的概率低至 3%。
这显然就几乎无法做出有效的 ESPC [7]。
同时，基因是具有多效性的，多基因评分在选择一种想要的性状时，很可能会产生另一种不利的性状，例如某个基因能让孩子更聪明一点，但这个基因原本会导致精神问题的这一方面我们还没研究出来，这就很可能造成不能挽回的后果 [5]。
尽管有效性和安全性都在遭受质疑，ESPC 的应用却正在推广。
目前，世界范围内许多公司正在提供 ESPC 服务。为了帮助客户直观理解数据，公司会向准父母展示该评分与人口平均值的比较情况，形成一个利于理解的报告。
服务宣传：Identify your healthiest embryo
图源：Orchid Health 官网
值得注意的是，这些公司虽然都提供这项服务，但宣称能供选择的特征却各不相同。例如 Orchid Health 更关注疾病，但不少公司并不想止步于预防疾病。
MyOme 宣称可以提供教育、家庭收入、认知能力和主观幸福感的胚胎多基因评分，Genomic Prediction 创始人之一也曾表明未来可能提供「高于平均水平的认知能力」甚至肤色的筛查 [5]。
这个胚胎「没病没灾能赚钱」，看上去真的很美好。但它背后的风险、未知、歧视、可能难以挽回的后果，至今都没有答案。
四年了，胚胎选择也该有规矩了
目前，学界普遍支持、临床也已逐渐应用的，是通过 ESPS 实现多基因遗传病的一级预防——也就是让已经患有多基因遗传性疾病的父母，尽可能生下健康的孩子。
两年前，复旦大学生殖与发育研究院团队已首次在国内实施了胚胎植入前遗传学检测-多基因病（PGT-P）技术，结合对家族的基因型-表型分析，选择 2 型糖尿病风险最低的胚胎进行移植、获得临床妊娠并成功分娩。
去年年底，浙江大学医学院附属妇产科医院应用乳腺癌单基因 PGT 结合多基因风险评分的综合性评估模型，让一位遗传性乳腺癌患者成功实现妊娠。
国内一级预防应用 图源：研究院、医院公众号
疾病是明确有害的，但人体的其他很多特征，并不是那么非黑即白，是否应该对其进行筛选的争议就难有定论。
为拉法尔提供体外受精技术的公司在了解了他的需求时曾认为：「胚胎筛查是一个灰色地带，虽然没有被禁止，但我们还是认为筛选胚胎不道德。」
但作为全球首个 ESPC 孩子的父亲，拉法尔坚信自己的「当一个医生拒绝使用拯救生命和健康的技术，因为他觉得不道德，我认为他是错的。」他不仅给了女儿一个完美的开端，还为她购买了一个家庭检测试剂盒，来指导她一生的健康和生活方式。
应用多基因评分可以进行不同服务
图源：Genomic Prediction 官网
ESPC 在非疾病情况下用于筛选胚胎，主要质疑其实并非技术。由于高价和数据来源问题，该技术很大程度上只适用于富人，预测最准确的是欧洲人。而且，越发达的地区会有越多资源用于人群研究，无疑会加剧不公平。
而且，被该技术放弃选择的特征，会直接被打上「低价值」的标签。举个最小的例子，如果很多人都要双眼皮，那么单眼皮的人或许就会被歧视。
加州大学洛杉矶分校的 Daniel J. Benjamin 教授表示，众多个体的生殖决策经过几代人的积累，可能会产生深远的社会后果，可能会改变人口结构，加剧社会不公平、带来歧视等等 [5]。
由于以上种种，即便首个孩子都四岁了，为了胚胎筛选使用 PRS 还是没有得到广泛认可。但即便技术还不可靠，即便没能得到广泛认可，这项服务却又在被许多公司积极营销，直接端到了面前。
ESPC，无疑到了需指南和监管的时候。
去年，美国医学遗传学和基因组学学院 （ACMG）发表了一则要点声明，明确表示：
PGT-P 减轻疾病负担的临床效用仍然「未经证实」，在许多临床场景中风险仍大于益处，可能对准父母和即将诞生的孩子造成伤害。即使在理想情形下，仍然存在因虚假保证和不明确收益而造成的金钱损失和伤害的风险。
「针对表现出多基因或多基因遗传的疾病的产前检测，尚不适合临床使用，不应作为直接面向消费者的检测服务。 」
图源：参考资料 8
然而，在拉法尔们的眼里，胚胎的基因筛选并不疯狂，甚至就是人类的下一步，自己只不过是第一个去做了而已：
「10 年后，这种（对胚胎的）多基因测试会完全没有争议，人们会理所当然地这样做。」
致谢：本文经 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 生物化学与分子生物学 研究员 王继征 专业审核
策划：云也 | 监制：gyouza、islay
题图来源：视觉中国
参考资料：
[1]https://www.technologyreview.com/2017/11/01/105176/eugenics-20-were-at-the-dawn-of-choosing-embryos-by-health-height-and-more/
[2]Lencz T, Sabatello M, Docherty A, et al. Concerns about the use of polygenic embryo screening for psychiatric and cognitive traits. Lancet Psychiatry. 2022;9(10):838-844.
[3]https://www.technologyreview.com/2019/11/08/132018/polygenic-score-ivf-embryo-dna-tests-genomic-prediction-gattaca/
[4]https://www.wired.com/story/genetic-screening-ivf-healthiest-embryos/
[5]Turley P, Meyer MN, Wang N, et al. Problems with the use of polygenic scores in embryo selection. N Engl J Med 2021;385:78-86.
[6]Lee JJ, Wedow R, Okbay A, et al. Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nat Genet 2018;50:1112-1121.
[7]https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMsr2105065/suppl_file/nejmsr2105065_appendix.pdf
[8]https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(23)01068-7/fulltext
编辑：ifhealth 来源：丁香园
