本文作者：陈焰汐
2023 年 12 月 8 日，美国 FDA 批准两种治疗镰状细胞病（SCD）的基因疗法——Casgevy 和 Lyfgenia——上市。
FDA 官网截图
其中，Casgevy 成为首个 FDA 批准的基于 CRIPSR/Cas9 基因编辑技术的基因疗法。这两款药物同时成为了最早被 FDA 批准的 SCD 基因疗法。
据报道，Casgevy 研发药企定价 220 万美元（约合人民币 1570 万元），略低于竞品 Lyfgenia 的定价 310 万美元（约合人民币 2210 万元）。
已成全球性疾病，SCD 急需新疗法
镰状细胞病被 WHO 和联合国定义为「全球性公共卫生问题」[2]，目前，该病在非洲、中东、印度等地肆虐，每年造成 11 万余死亡[3]。
近年来，随着全球各地移民潮，SCD 也开始在欧美流行。据资料统计，SCD 在美国人中的发病率高达 1/3300，其中绝大部分患者是非裔美国人[4]；而在法国，SCD 甚至超越了苯丙酮尿症、囊性纤维化等遗传病，以 1/2415 的新生儿发病率成为了法国最常见的遗传病。
SCD 由 β-珠蛋白（构成血红蛋白的一种蛋白质）的特定基因突变引起，这种突变降低了血红蛋白的溶解性并增加了红细胞的不稳定性，因此，患者体内存在着大量镰刀状的异形红细胞。
SCD 患者既存在异常血红蛋白诱发的持续性、溶血性贫血，同时也会因异形红细胞聚集导致血管堵塞。此外，大部分患者会因疾病的反复发作而逐渐失去脾功能，出现免疫力低下、全身多器官并发症，严重影响生活质量，甚至猝死[5]。
镰刀状异形红细胞（图源：NIH）
传统上，治疗 SCD 的方法较为有限。除了输血、止痛等对症治疗外，FDA 此前仅批准了四种疾病修饰疗法治疗 SCD，但均存在一定缺陷：
如羟基脲，尽管在临床应用了数十年且疗效显著，但存在皮肤血管炎毒性；L-谷氨酰胺相对无毒，但临床试验数据较为缺乏，远期疗效不确定；另外两种获批的新药 Crizanlizumab 和 Voxelotor 主要对血管阻塞性疼痛和溶血性贫血有效，且价格昂贵，对 SCD 其他并发症的疗效尚未得到评估。
临床研究展现良好疗效，此前英国已获批
此次，FDA 批准的两种针对 SCD 得基因疗法均为体外基因编辑疗法。尽管两种疗法针对的患者群类似，但其作用机理差别较大。
Casgevy 是 FDA 批准的首个基于 CRISPR/Cas9 基因编辑技术的基因疗法，通过在体外对患者造血干细胞进行编辑，「重启」胎儿血红蛋白（HbF）基因的表达。
HbF 是人类胎儿期赖以存活的血红蛋白形式，但在出生后其基因便会迅速被沉默，不过，对于 SCD 患者而言，HbF 的存在会抑制异常镰状红细胞的产生，提升携氧能力，大幅改善患者的溶血性贫血和血管阻塞现象。
而 Lyfgenia 则基于相对传统的慢病毒载体技术，利用基因编辑后的慢病毒在体外感染患者的造血干细胞，将血红蛋白 A 的一种变异型——HbAT87Q 基因引入患者的造血干细胞中。
相比于 SCD 患者体内携带的突变体血红蛋白，HbAT87Q 拥有着非常好的稳定性，携带它的红细胞更不容易出现溶血或血管内聚集等现象。
在临床研究中，两种基因疗法在 SCD 人群中都展现出了良好的疗效。
31 名接受了 Casgevy 疗法并且完成随访的患者中，有 29 名在 24 个月的随访期内至少连续 12 个月未出现血管阻塞危象。而 32 名接受了 Lyfgenia 疗法的患者中，有 28 名在治疗 6～18 个月后未再发生血管阻塞事件。
两种疗法的主要副作用均为自体造血干细胞移植相关的血细胞减少和感染，但接受了 Lyfgenia 治疗的患者中有 1 例血液系统恶性肿瘤发生，FDA 已在该疗法的说明书中附带了相关黑框警告。
2023 年 11 月 16 日，英国药品和保健品监管机构 MHRA 已正式批准 Casgevy 的上市许可。FDA 在此前也曾召开顾问会议上，就疗法中脱靶编辑可能带来的安全性问题进行导论。
Casgevy 的研发公司 Vertex 建议，在试验参与者接受治疗后对其进行 15 年跟踪随访，以观察长期影响。（策划：z_popeye｜监制：gyouza、carollero）
题图来源：FDA 官网截图
参考资料
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
[2]http://www.un.org/millenniumgoals/childhealth.shtml
[3]GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1
[4]https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/data.html
[5]Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314
编辑：ifhealth 来源：丁香园
