本文作者：heymax
只是因为拉肚子，就住进了 ICU，还住了 28 天？
7 月的一个下午，华西医院重症医学科仅剩的一张空床上就转入了这样一个中年男人。病房里，他下身裹着两层尿不湿，身上插满管子：呼吸机导管、中心静脉导管、有创动脉压检测管、胃管、腿部的 CRRT（连续肾脏替代治疗）置管......
科室内救治场景，图源：作者提供
协助转院的当地医生表示，患者已经连续腹泻了 20 多天：「患者在 5 天前住进了我们医院，当时入院诊断为『感染性腹泻』。」
「一直找不到感染源，只能常规抗感染。治疗过程中，患者的病情急转直下、出现少尿和呼吸困难，发展成了现在的脓毒性休克。有创呼吸机和 CRRT 都用上了还是没好转。」
当地医院与家属商议后，将患者转院寻求进一步治疗。
免疫抑制，怎么抗感染？
转入华西重症医学科之后，患者的初步检查结果并不乐观：体温 38.4°C，脉搏 130 次/分，肺部听诊闻及少量湿啰音，呼吸机吸氧浓度 80%，中心静脉导管快速的泵着去甲肾上腺素（0.4ug/kg/min）。
家属十分着急：「他这 10 多天来，每天起码腹泻十多次，都是深绿色的。」
重症医学科的医疗组随机发现这位患者并不是第一次来华西，病历系统显示：患者 55 岁，2 年前因肝细胞癌合并肝硬化在本院行肝移植。术后使用他克莫司（2 片 bid）、吗替麦考酚酯（3 片 bid）、西罗莫司（1 片 qd）等药物控制排斥反应，两年来按时复查、病情稳定。
肝移植术后患者出现感染，并不是什么小事。
下级医院在进行抗感染的同时，还停掉了他的所有免疫抑制药物，这让治疗组有些意外：像这样因肝癌接受肝移植的患者，在《中国肝癌肝移植临床实践指南（2021 版）》中，虽然对于如何维持患者免疫平衡状态尚无统一的临床方案，但并不主张免疫抑制剂的全线撤除。
肝癌患者肝移植后的免疫抑制，图源：《中国肝癌肝移植临床实践指南》
患者转入后的第一道难题由此产生：患者腹泻的感染源一直不明，现又继发严重感染，而外院的抗生素方案已经级别很高了，加上免疫抑制剂还被停掉了近一周，初步治疗方案如何制定？
「虽然指南不建议全线撤除免疫制剂，但患者的情况较为特殊，多天的腹泻导致血液浓缩，免疫抑制药物浓度明显上升。」重症医学科张中伟教授表示：「患者住院时他克莫司血药浓度已较前升高了数倍，结合患者血常规中极低的淋巴细胞水平，现仍处于过免疫抑制状态。」
同时，患者广泛的感染和多脏器功能损害也让血压维持起来举步维艰。如果再使用免疫抑制药物，患者感染的范围和程度再加重，便可能是压上了最后一根稻草。
病情讨论，图源：作者提供
讨论后，治疗组组长一锤定音：「目前暂时延续外院停用免疫抑制剂的处理，后续密切观察血药浓度，待免疫功能恢复后再继续使用。」
初步治疗方案就这样被敲定：停用免疫抑制剂，针对已明确的肺部及腹腔感染进行抗感染治疗（亚胺培南西司他丁 1g q8h，伏立康唑 0.2g q12h），与此同时，也要重点追溯导致患者腹泻的「元凶」。
患者的感染类型，在检查后初步有了方向：患者入院当天的粪便常规并未报告可能的病原学，但第 2 天的血培养结果显示 G+ 球菌感染；血液检查、胸部 CT 则提示同时存在真菌感染。拿到结果后，患者的抗感染治疗中增加了两性霉素 B（10mg bid）和替加环素（100mg q12h）。
监护室内，图源：作者提供
在这样的治疗下，患者的病情逐渐好转。入院第 3 天时，腹泻就已经止住；到了第 5 天，患者的体温高峰逐渐降低，氧合指数上升至 300 左右。
随着镇痛镇静药物的减少，患者拔除呼吸机、转至普通病房指日可待。治疗过程中，患者的淋巴细胞计数持续上升，提示免疫功能也有所恢复。但此时抗感染仍是重头戏，于是治疗组按照此前制定的方案，恢复了吗替麦考酚酯（500mg bid）的使用、抑制免疫功能。
目前为止，病情似乎尽在掌控之中：腹泻止住了，各项指标也变得平稳。家属十分开心，治疗疗组在欣喜之余却暗暗隐忧：感染的原因一直没有明确。不从源头上解决问题，随时有病情反复的风险。
血液中全是虫子
第 7 天，患者突然出现大量水样腹泻，多层尿不湿都难以阻挡。血压不稳，氧合指数下降至 200，各项炎症指标上升。而当天患者出现了异常的肝功能指标，提示药物性肝损伤的可能性。
迅速恶化的病情让治疗组措手不及，立即停了肠内营养，加用止泻（黄连素）和保肝药物（多烯磷脂酰胆碱 + 异甘草酸镁），并调整抗生素方案（头孢他啶阿维巴坦 2.5g q12h，氨曲南 1000mg q8h，伏立康唑 0.1g q12h，硫酸粘菌素 75 万 u q12h）。
图源：作者提供
治疗又回到了原点：必须得找出腹泻的原因。在此前检查的基础上，大家有了新的方向：既然粪便常规无法明确导致腹泻的病原体，患者又是接受免疫抑制剂的特殊人群，那么病原体有可能不典型，也可能为寄生虫感染。不如直接看看患者的胃肠道、一探究竟。
在这样的猜想下，患者第 8 天进行了胃肠镜检查，通过肠镜下看到的情况令人震惊：盲肠部及升结肠节段性粘膜改变，可疑特殊感染；节段性改变也让大家眼前一亮：这说不定就是问题的源头。
紧接着，血液标本的高通量测序（NGS）显示：患者的血液中存在大量隐孢子虫的基因片段。实验医学科对粪便的改良抗酸染色结果也指向了同一种结果：隐孢子虫。
该患者的胃肠镜检查结果（左），改良抗酸染色结果（右）
诊断总算明确：隐孢子虫感染。
隐孢子虫是一种体积微小的球虫类寄生虫，正常人常因不洁饮食、游泳时吞咽水、触摸宠物后未注意手卫生等感染，主要表现为急性胃肠炎症状：排带黏液的水样便，有的伴有明显腹痛，尚有恶心、呕吐、低热及厌食；但病程为自限性，数周即可自行痊愈。[1-4]
对于像患者这样进行过器官移植的人群，隐孢子虫却极有可能致命。慢性的水样泻难以控制，病程可长达数月，并伴有呕吐、上腹痉挛、体重减轻等症状。近年来，随着器官移植手术的增多，隐孢子虫成为了危及接受器官移植患者生命的重要病原体。[5，6]
在与患者家属共同回溯患者相关的生活史时发现，患者在开始腹泻的那天，曾因嘴馋、在街边买了小吃。
病因终于明确，治疗却重新陷入了困境：当前的治疗方案需要更改，新的医嘱怎么下？
在此前的治疗相关案例中，通常为原发性免疫缺陷的儿童或肾移植患者，肝移植术后感染患者十分少见，更没有相关指南可以参考。
唯一可以用的药，国内却没有获批
没有指南的情况之下，整个医疗组开始查阅起了近年来学界所有已发表、可供参考的个案报道，最终发现一例被诊断为「隐孢子虫感染」后、经治疗彻底痊愈的 CD40L 缺陷的婴儿。而该患儿的治疗方案为：阿奇霉素 + 硝唑尼特（NTZ）。[7]
治疗参考案例及案例的治疗过程，图源：参考文献 7
报告中的 NTZ 让大家眼前一亮，立刻找出这个药的使用说明，肝移植患者不比普通患者，用药禁忌更多。但药物说明像一盆凉水泼在了每个人脸上：NTZ 是全球唯一被批准的抗隐孢子虫药物，但国内并未获批；并且对于免疫缺陷人群，也并不推荐使用。
NTZ 主要通过抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应来对隐孢子虫主要起到抑制作用。但免疫缺陷的人群并不适合：它需要通过人体正常免疫系统的放大作用来清除隐孢子虫。[8，9]
NTZ 暂时被放弃，但这个案例也提示了「阿奇霉素」的有效性。于是，医疗组决定先据此进行一些尝试：口服阿奇霉素（1000 mg tid）+大蒜素（500 mg tid）来抗隐孢子虫。
之后 5 天，患者腹泻略有改善，但肝肾功能却继续恶化，持续 CRRT 治疗再度被启用。到了第 18 天，患者的谷氨酰转肽酶及碱性磷酸酶持续升高，提示患者出现了隐孢子虫逆行胆道感染，此前抗隐孢子虫感染方案宣告失败。
在此时，NTZ，成了唯一有可能止住腹泻和挡住隐孢子虫繁衍的药物。
患者的子女建议：从海外寄回 NTZ 进行尝试。医疗组再次研究起了 NTZ 的说明书。
病情讨论现场，图源：作者提供
对于其中提及的「不推荐在免疫缺陷的人群中使用」，大家有了新的理解：这一条是基于其不具备正常的免疫功能提出。但本次的患者却较为特殊：他是人为干预所致的免疫缺陷、即免疫功能是可逆的。张主任最终决定：「将他的免疫相关指标提起来、恢复一定的免疫功能之后尝试使用 NTZ。」
向海关报备后，患者的子女很快从海外邮寄回了 NTZ。而基于患者之前的治疗经验以及文献参考，抗隐孢子虫方案更换为硝唑尼特 500mg tid 和大蒜素 500mg tid 口服；与此同时，使用环孢素进行免疫功能抑制、将 CD4+ T 细胞控制在 100～300/mm3，以达到清除隐孢子虫的目的。
方案施行 2 天后，患者的腹泻次数逐渐减少，所有人都松了一口气。随着肝肾功能逐渐恢复，患者在进入 ICU 的第 22 天，终于停用了 CRRT，并在次日顺利脱离了呼吸机。在第 24 和第 25 天，患者两次的粪便抗酸染色中均未找到隐孢子虫，宣告着治疗的最终成功。
入院第 28 天，患者终于渡过危险、转入了普通病房。
致谢：本文经 四川大学华西医院重症医学科副教授 何敏 专业审核
策划：sysoon｜监制：carollero、gyouza
编辑：ifhealth 来源：丁香园
