本文作者：sysoon
本月 19 日，FDA 发布公告，要求所有已经获批的 CAR-T 细胞治疗产品进行产品标签更新，在黑框警告中增加「关于治疗后可能继发 T 淋巴细胞瘤」的内容。
FDA：6 款产品全需增加黑框警告
FDA 认为，所有已经获批上市的靶向 BCMA 或 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品均存在严重的继发 T 淋巴细胞瘤的恶性风险。全球目前已经获批的 Yescarta、Tecartus、Kymriah、Breyanzi、Abecma 以及 Carvykti，均面临产品标签的更新。
在 FDA 向这 6 款产品的所有者发布的安全性标签变更通知函中，FDA 要求在黑框警告中增加信息：「使用靶向 BCMA 或 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品治疗后，可能会继发 T 淋巴细胞瘤。」此外，包括 CAR 阳性肿瘤在内的成熟 T 淋巴细胞瘤，可能会在输注产品后几周内出现，严重可致死。[1]
本次 FDA 围绕继发 T 淋巴细胞瘤的风险，共提及 7 项相关的安全信息更新要求，包括警告和注意事项、不良反应、患者咨询信息等。
关于安全性标签变更的时限，FDA 表示相关企业需在通知发出之日起 30 天内，按照指示对批准的标签进行更改，如有异议则需在相同期限内提出反驳声明、陈述理由。
如果未能在期限内提交，则面临罚款或 FDA 的相关强制措施。
此前已报告：或诱发 T 淋巴细胞瘤
这份安全性标签变更通知并不突然。此前， FDA 多次在公告中提及靶向 BCMA 或 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品存在的潜在风险。
2023 年 7 月 9 日，在 FDA 发布的《（2023 年 7～9 月）FDA 不良事件报告系统识别的严重风险的潜在信号》中，就已经报告已获批上市的全部 6 款产品治疗后发生 T 淋巴细胞瘤的事件，并开始评估采取监管行动的必要性。[2]
2023 年 11 月 28 日，FDA 收到临床试验和/或上市后的不良事件（AE）数据源后，宣布正式对靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR-T 细胞治疗产品展开调查，对这两类产品均可能诱发 T 细胞淋巴瘤的严重风险（包括住院和死亡）进行谨慎评估。[3]
FDA 认为，尽管上述产品的患者总体受益超过了潜在风险， 但仍需考虑进一步监管的必要性。同时，建议「接受这 6 款产品治疗的患者和临床试验参与者，应终身监测是否患有新的血液肿瘤，一旦发现，需立即报告」。[3]
在临床研究数据中，CAR-T 细胞治疗产品在各种人体系统发生的严重不良反应主要包括免疫系统毒性（如细胞因子释放综合征，CRS）、神经系统毒性（如脑病、语言障碍等）、呼吸系统相关器质性病变（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系统毒性等。
在 CAR-T 疗法的临床研究中，在人体各个系统中可能发生的严重不良事件。图源：参考资料 4
尽管 CAR-T 细胞治疗产品已经在恶性血液系统肿瘤中不断取得突破，其不良反应以及对应的监管依旧不容忽视。
致谢：本文经 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军 专业审核
【专家解读】
免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军：
自 2012 年 Emily Whitehead 接受 CAR-T 细胞治疗取得成功，到多款 CAR-T 细胞治疗产品上市，再到目前「家喻户晓」的「天价细胞针」，短短的十多年时间里，CAR-T 细胞治疗的发展可谓飞速。在追求获益的同时，我们同样需要承担一些风险，尤其是一些长期风险。这些长期风险在前期短期的观察中可能尚未充分暴露，仍需进一步的追踪和随访，甚至终身随访。
对于 CAR-T 细胞治疗产品中的插入突变或致癌/成癌风险，科学家们早已有所警惕，并且探索了一些应对策略。如在制备 CAR-T 细胞的工艺中，导入「自杀基因」或「安全开关」，从而对体内的 CAR-T 细胞实现「人工调控」；或者开发一些非病毒载体的基因递送系统，降低插入风险等。随着对 CAR-T 细胞的不断深入研究，我们相信，在不久的将来一定将出现更安全、更有效的产品。
另外，根据国内外药物研发和上市的一般规则，药品被批准上市并不是意味着「万事大吉」、「高枕无忧」了。上市后的药品同样需要面临上市后监管，接受真实世界中更大样本量的安全性和有效性「考验」。
对于新发现的或可疑且非预期的严重不良反应，需要监管部门及时介入调查，并采取有关的监管措施。例如此前因安全性问题而撤市的药物有罗非昔布（心血管毒性）、加替沙星（代谢紊乱）、曲格列酮（肝毒性）等等；2021 年也曾经出现了一系列 PD-（L）1 类上市药物因为验证性临床试验中有效性数据不佳而撤出部分适应症的事件。
浙江省肿瘤医院淋巴瘤科副主任医师 李聪：
CAR-T 疗法是近年来全球最热门的细胞免疫治疗技术之一，将人的 T 细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，以生成嵌合抗原受体（CAR）的特殊受体。这些 CAR 使 T 细胞能够识别癌细胞表面的抗原，并激活T细胞杀死这些癌细胞的能力。因为独特的作用机制，CAR-T 疗法可能克服肿瘤细胞对细胞毒药物的耐药，已有多项大型临床试验结果表明 CAR-T 疗法彻底改变了多种淋巴造血系统肿瘤的预后。
最受人关注的毒性为细胞因子释放综合征和神经毒性，但随着研究的深入和临床应用的不断增多，CAR-T 治疗产生的其他不良反应正逐渐被关注。2023 年 4 月，Nature 发表的一篇综述报告了美国国家癌症研究所从接受 CAR-T 细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者中获得的十几年的随访数据，迄今为止观察到的最常见的长期不良反应是 B 细胞耗竭、低丙种球蛋白血症，血细胞减少和感染[4]。另外，各项研究报道的第二肿瘤发生率约为 4%～16%。
但目前还缺乏足够证据表明经批准的 γ 逆转录病毒或慢病毒 CAR 递送系统会增加继发性恶性肿瘤的风险。针对 FDA 展开调查的 CAR-T 产品，我们也将持续关注调查结果，密切随访患者状态，并保持审慎态度。
首都医科大学附属北京同仁医院血液科副主任医师 丛佳：
CAR-T 疗法是一种针对特定抗原的免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，取得传统化疗放疗难以企及的疗效，是一个具有划时代意义的疗法，目前除了血液系统肿瘤外，针对实体瘤的 CAR-T 疗法的临床试验也在如火如荼地进行中，甚至可能会拓展到非肿瘤性疾病。其副作用当然不容忽视，上文提到的 CRS、ICANS、B 细胞耗竭、CAR-T 细胞异常扩增、继发第二肿瘤等等，其发生率、危险因素、处理流程已经被大家关注并写进各大指南共识，在临床上的使用中总体较为可控。
目前，尚不清楚 FDA 关于 CAR-T 疗法存在诱发 T 细胞淋巴瘤的警告背后的原因，我们当然要持续关注这些新技术可能带来的副作用，持续监测可能未知的严重副作用，采取措施避免或者减轻副作用，但我们也不能因噎废食，畏惧或者放弃这种很多情况下甚至是唯一能治愈肿瘤的方法。
策划：sysoon｜监制：carollero
插图（除特殊标注外）、题图来源：FDA
编辑：ifhealth 来源：丁香园
