非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌发病的主要亚型，约 1/3 的患者确诊时为局部晚期 NSCLC（LA-NSCLC），尤其是不可切除的患者，其治疗方案具有较大异质性，目前尚未完全统一。2024 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会于欧洲中部夏令时间 9 月 13 日至 17 日在西班牙巴塞罗那盛大召开。本次大会上，日本学者 Shota Omori 将公布 Ⅲ 期 JCOG 1914 研究的最新结果，旨在探讨老年、体弱的 LA-NSCLC 患者接受每周卡铂 + 白蛋白结合型紫杉醇同步放化疗的疗效及安全性能否优于每日低剂量卡铂同步放化疗。本文与大家一同来解读该研究内容。
01
局晚期非小细胞肺癌治疗手段不统一，临床需求亟待解决
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全球肺癌发病总例数的 85%，接近三分之一的患者是局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）。大多数患者确诊时已失去最佳手术治疗机会，其规范的治疗措施是同步放化疗.尽管如此，大多数患者仍会复发，5 年生存率仅为 15%~25%。根据 TNM 分期，LA-NSCLC 可分为 ⅢA、ⅢB 及 ⅢC 期。目前早期（Ⅰ~Ⅱ 期）NSCLC 首选的治疗方案是手术治疗，晚期（Ⅳ 期）主张系统化疗和靶向治疗，而 LA-NSCLC 的治疗处于早期和晚期之间，患者异质性较大 [1]。
III 期 PACIFIC 试验评估了根治性同步放化疗（CCRT）后未进展的不可切除 Ⅲ 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者序贯免疫治疗或安慰剂治疗的疗效及安全性。结果，PACIFIC 研究取得了阳性结果，CCRT 后序贯免疫治疗成为不可切除 LA-NSCLC 患者标准的治疗模式 [2-3]。
02
PACIFIC 研究之后，体弱、老年患者治疗仍面临挑战
体能较差或老年患者的预后往往较差，其 5 年生存率 < 10%，而接受放化疗患者的5年生存率约为 15%。对于大多数体能状态（PS）为 0～1 分、年龄小于 70 岁的患者而言，适宜接受放化疗。然而，对于体质较差及老年患者则推荐仅接受放疗，且应考虑毒性较小的治疗方案与放疗相结合。
图 1.2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南针对 PS=2 不可切除局晚期 LA-NSCLC 的推荐治疗
与顺铂相比，新一代铂类药物卡铂的肾毒性、神经毒性、恶心和呕吐的发生率较低，其放射增敏特性与顺铂相似，不仅如此，卡铂还可能具有增强免疫反应的抗肿瘤活性。
2023 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，日本学者汇报了一项非随机、前瞻性、开放标签 II 期 NEJ039A 研究，该研究旨在评估每日低剂量卡铂（30 mg/m2，30 min，静脉滴注）联合放疗序贯度伐利尤单抗治疗对于 PS 评分 ≥ 2的 Ⅲ 期 NSCLC 患者的疗效及安全性 [4]。
研究结果显示，从度伐利尤单抗开始治疗后患者的 12 个月无进展生存（PFS）率为 51.0%（90% CI：39.9%-61.1%），达到了研究的主要终点。放化疗治疗之后和度伐利尤单抗巩固治疗后患者的客观缓解率（ORR）分别为 47.0% 和 57.4%；患者的中位 PFS 和总生存期（OS）分别为 12.3 个月和 28.1 个月 [5]。基于该研究结果，在日本，对于无法手术切除的 LA-NSCLC 老年患者，每日低剂量卡铂（CBDCA）联合同步胸部放疗（cTRT），随后进行度伐利尤单抗维持治疗成为标准治疗方案。
03
每周卡铂 + 白紫能否取代每日低剂量卡铂？JCOG 1914 研究开展探索
既往 I 期研究表明，每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇（nPTX）加 cTRT 的疗效与每日低剂量卡铂疗效相当，且不良事件更易管理。对此，日本学者再次开展了一项评估每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇 vs. 每日低剂量卡铂同步放化疗治疗不可切除 LA-NSCLC 老年患者（≥ 75 岁）的 Ⅲ 期 JCOG 1914 研究 [6]。今年的 ESMO 大会上，研究者即将公布该研究的详细结果。
研究纳入了未经治疗的、年龄 ≥ 75 岁的 LA-NSCLC 老年患者，且其 PS 评分为 0 或 1，入组患者以 1:1 的比例随机分配至两个治疗组：A 组为每日低剂量卡铂组（CBDCA），B 组为每周卡铂 + 白蛋白紫杉醇组（CBDCA + nPTX）。研究计划在 3.5 年内从 49 家医疗机构中招募共计 166 例患者参与此研究。
研究主要终点设定为 OS，其中，非劣效性的判定依据是 B 组与 A 组相比，其风险比（HR）的 95% CI 上限不超过 1.27。此外，次要观察终点还包括 PFS、治疗期间发生的不良事件，以及通过癌症治疗功能评估-试验结局指数（FACT-TOI）评估的患者生活质量未出现恶化的比例。
04
每日卡铂 vs. 每周卡铂 + 白紫：疗效、安全性均无显著差异
研究计划在 2024 年 3 月对 2020 年 12 月至 2023 年 9 月期间入组的 100 例患者（每组各 50 例）进行首次中期分析。然而，由于数据和安全监察委员会基于无效性评估提出了建议，试验被提前终止。入组患者群体的基本特征如下：中位年龄为 79 岁（年龄范围在 75-89 岁），在疾病分期方面，IIIA 期占 40%，IIIB 期占 48%，以及 IIIC 期占 11%；腺癌类型占比 42% [6]。
中位随访时间 10.8 个月后，研究观察到 A 组患者的中位 OS 为 30.8 个月，B 组为 26.1 个月（HR=1.766；95% CI：0.800-3.901）。在最终分析中，B 组达到非劣效性的预测概率仅为 8.0%，表明其疗效相较于 A 组并不显著 [6]。
此外，A 组和 B 组的中位 PFS 分别为 12.2 个月和 13.8 个月（HR=0.977；95% CI：0.554-1.723），两组间在 PFS 上的差异不具有统计学意义。
安全性方面，B 组中有两名患者因败血症和肺炎导致治疗相关性死亡。在生活质量评估上，使用 FACT-TOI 量表进行评估，6 周时 FACT-TOI 评分未恶化的患者比例在 A 组为 33/50（66%），而在 B 组则为 24/50（48%）。这一差异的比值比（OR）为 0.483（95% CI：0.215-1.085；p=0.078）[6]。
小结
基于 JCOG 1914 研究结果，在 OS 率和 PFS 率方面，与不可切除每日低剂量卡铂同步放化疗方案相比，LA-NSCLC 老年患者（年龄 ≥ 75 岁）接受每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇的同步放化疗方案并未展现出显著优势。当前研究倾向于继续推荐每日低剂量卡铂联合同步胸部放疗作为该患者群体的标准治疗方案 [6]。
参考文献
[1]闫兰芳,武云.局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J].癌症进展,2021,19(19):1957-1960+1973.
[2]David R. Spigel et al., Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO 40, 1301-1311(2022).DOI:10.1200/JCO.21.01308.
[3]Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929. doi:10.1056/NEJMoa1709937.
[4]Kaira, K., Mouri, A., Kato, S. et al. A phase II study of daily carboplatin plus irradiation followed by durvalumab for stage III non-small cell lung cancer patients with PS 2 up to 74 years old and patients with PS 0 or 1 from 75 years: NEJ039A (trial in progress). BMC Cancer 20, 961 (2020). https://doi.org/10.1186/s12885-020-07406-y.[5]Shota Omori, et al. A phase II study of daily carboplatin plus irradiation followed by durvalumab for unresectable III non-small cell lung cancer patients with PS 2 or elderly （S75 years）: NEJ039A. 2023 ESMO abstr 1292MO.
[6]R. Ko, et al. A phase III study comparing weekly carboplatin plus nab-paclitaxel and daily low-dose carboplatin for concurrent chemoradiotherapy in elderly patients (≥75 years) with unresectable locally advanced NSCLC: JCOG1914. 2024 ESMO abstr 1243MO.
整理：毛阳；编辑：Bree
题图：图虫创意
编辑：Bree
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