肥胖症，这一全球性的健康问题，长久以来困扰着无数患者和医疗工作者，且有着愈发严峻的趋势。世界肥胖联盟公布的数据显示，2020 年全球范围内共有约 7.64 亿成人肥胖，2025 年，全球成人肥胖症患者数量估计超过 10 亿[1]。至 2035 年，这一数字将达到 15.3 亿，全球超过半数成年人将存在超重或肥胖的问题[2]。
虽然肥胖症是一种现代病，但回首过去百年，肥胖症治疗药物的发展历程却充满了曲折。随着近年来对生理病理学机制的不断探索以及相关药物的研发，新型减重药物的研发得到了质与量的飞跃，与此同时，减重代谢手术也已成为目前公认的快速、有效、持久的减重手段[3]。在减重药物的研发方面，以胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）为代表的新型减重药物备受瞩目，而随着 GLP-1 RA 周制剂司美格鲁肽（减重版）（商品名：诺和盈®）在我国的获批上市，我国肥胖症治疗领域得到了「破旧立新」式的更新，司美格鲁肽（减重版）也引领了肥胖症药物管理的前进[4]。
在司美格鲁肽（减重版）获批用于成人超重或肥胖的长期体重管理前，减重药物的研发经历了哪些阶段，其作用机制有何异同？司美格鲁肽（减重版）又因为哪些优势而备受减重治疗领域重视，其获批用于长期体重管理，将给我国乃至全球的肥胖症患者带来哪些重大改变？今天，让我们一起回顾减重药物的百年沧桑历程，共同探讨新型减重药物在其发展路上所迈出的坚实步伐。
全球减重药物发展史：在曲折中前行
减重药物的研发起始于 19 世纪 90 年代，早期大多药物上市后，人们发现通过使用药物减重并不总能带来健康获益，多种减重药物因为安全性问题而导致退市，包括羊甲状腺提取物、2,4-二硝基酚、「彩虹丸」、苯丙醇胺、芬氟拉明等（图 1）[4-6]。
图 1 近百年来用于减重的药物及退市原因[4-6]
至今在全球仍在使用的传统减重药物仅有近 20 年来先后上市的芬特明、安非他酮、奥利司他，以及一些复方制剂如芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮[4]。在我国，有体重管理适应证并仍在使用的传统减重药物仅奥利司他[4]。
突破创新，GLP-1RA 通过多种机制减重
从作用机制看，传统减重药物主要是针对胃肠道或下丘脑食欲中枢发挥作用（表 1）[3]。
表 1 传统减重药物作用机制[3]
由此可见，过去传统的减重药物主要作用于消化系统或中枢神经系统，且作用靶点单一，同时带来明显的消化道不良反应和心血管系统的不良反应，因此临床亟需兼顾有效性、安全性及带来多重健康获益的新型肥胖症治疗药物，以更好地改善患者预后。
随着研究的深入，通过模拟天然 GLP‐1 激活 GLP‐1 受体的 GLP-1 RA 已成为肥胖症的热门治疗药物。其中司美格鲁肽（减重版）于 2024 年得到国家药品监督管理局（NMPA）获批，成为我国首个用于成人超重和肥胖症患者的长期体重管理的 GLP-1 RA 周制剂[4]。
用于长期体重管理的司美格鲁肽（减重版），其减重机制与传统作用靶点单一的减重药物不同，可通过多种机制来实现持续有效减重，且耐受性良好，还能带来多重健康获益。其减重机制主要有以下三点[7]：
● 减少能量摄入和抑制食欲：司美格鲁肽主要作用于下丘脑和后脑区域，使饱食神经元阿黑皮素原（POMC）和可卡因⁃苯丙胺调节转录肽（CART）响应去极化，而饥饿神经元刺豚鼠相关蛋白（AgRP）和神经肽 Y（NPY）超极化并失活，从而减少食欲和能量摄入。
● 延缓胃排空，增加饱腹感：司美格鲁肽通过肌间神经元水平的 GLP-1 受体介导的硝酸和环腺苷酸依赖机制的信号传导，抑制迷走神经活动，延缓胃排空。
● 改变食物偏好：司美格鲁肽激活 GLP-1 受体后通过与中脑边缘系统相互作用，显著抑制奖赏⁃评估通路和动机⁃驱动通路，进而减少进食奖赏和动机。
司美格鲁肽（减重版）：长期有效安全减重，带来更多健康获益
对于减重人群，在减重的过程中难免遇到多次体重反弹，带来体重波动[8]。几十年的观察发现，体重波动可能会导致后期以脂肪为主的体重增加，代谢综合征、糖尿病、心血管疾病和肿瘤等的发病风险增加[8]。因此，体重管理不仅应包括有效减轻体重，也包括在减重之后长期维持体重稳定，避免体重波动。
作为热门的减重药物，司美格鲁肽（减重版）治疗肥胖症的长期有效性和安全如何呢？
司美格鲁肽（减重版）的 III 期临床研究，即 STEP 1～5 研究结果显示，持续使用司美格鲁肽（减重版）可显著减轻超重或肥胖患者的体重达 15%～17%，减重效果可以持续至少 2 年（表 2）[9-13]。在安全性方面，司美格鲁肽（减重版）最常见的是轻中度、一过性的胃肠道不良事件，这些胃肠道反应常常可以耐受[9-13]。
表 2 STEP 1～5 研究概览：司美格鲁肽（减重版）显著降低体重达 15～17%
*治疗策略估计目标，评估所有随机化患者在试验阶段的治疗效果，无论是否停用试验药物或接受补救治疗干预
#vs 安慰剂 P < 0.001；†vs 司美格鲁肽 1.0 mg 及安慰剂 P < 0.0001；&vs 安慰剂 P < 0.0001；ψvs 司美格鲁肽 1.0 mg P = 0.0012；△基于试验药物估计目标
STEP 7 研究则是主要针对中国人群使用司美格鲁肽（减重版）的疗效的随机对照试验，其中中国受试者为 300 例，占比达到了 80%[14]。
研究结果显示，自基线到第 44 周，司美格鲁肽（减重版）组患者平均体重减轻 12.1%，安慰剂组降低 3.6%，估计治疗差异为 -8.5%（95% CI：-10.2～-6.8，P < 0.0001）[14]。为何在 STEP 7 研究中，司美格鲁肽（减重版）的减重幅度略低于其他 STEP 研究？一是与其他 STEP 研究相比，STEP 7 研究观察时间较短（44 周），导致司美格鲁肽（减重版）的暴露时间减少，不能使其完全发挥其应有的减重作用；二是 STEP 7 研究纳入了部分 2 型糖尿病人群（25.6%），其中 2 型糖尿病人群减重幅度为 7.9%，非 2 型糖尿病人群减重达 13.5%，最终导致总体人群减重幅度偏低[14]。
2022 年加拿大《肥胖管理的药物治疗指南》指出，肥胖症的治疗目标不仅仅是减轻体重，还包括改善健康参数[15]。同时，内脏脂肪与心血管疾病风险增加密切相关，在减轻体重的同时，还应关注内脏脂肪是否减少[1,17]。而司美格鲁肽（减重版）除了能有效减重，还可显著减少内脏脂肪面积高达 40%[16]、降低收缩压达 3.9 mmHg[12]，以及显著改善 36 条目简明健康量表（SF-36）生理功能评分等[12]，为患者带来多重健康获益。
总结
肥胖症已成为全球的公共卫生问题，防控形势严峻。药物治疗是肥胖症的重要治疗方法，减重药物的研发在曲折中前行，诸多研发成功上市的减重药物由于各种严重的副作用被药监部门要求撤市。作为新型减重药物，GLP-1 RA 因其全新的减重机制而成为减重热门药物，其中司美格鲁肽（减重版）通过减少能量摄入和抑制食欲、延缓胃排空，增加饱腹感及改变食物偏好发挥减重作用，其长期有效性、安全性及带来的多重健康获益已被多个大型随机对照试验证实，是肥胖症药物的理想选择。
专家点评
肥胖症作为慢性疾病中的独立病种及多种慢性疾病的重要致病因素，在全球患病率快速增长的背景下，亟需有效的手段进行管理。长期体重管理的目的是降低相关并发症风险或控制已有并发症的进展，提高整体生活质量和健康状况，因此长期体重管理的总目标是实现个体化最佳体重并长期维持，而且体重管理应包括体重指数在内的多维度健康指标管理，以谋求远期结局，如心血管结局、全因死亡等结局的改善[3]。
在肥胖症的阶梯治疗中，药物治疗是除生活方式干预和减重手术之外的关键一环，而传统的减重药物已经无法满足临床需求。随着新型减重药物的不断问世，特别是新一代 GLP-1 RA 类减重药物以其多靶点的减重机制、明显的减重疗效、代谢的全面获益及良好的安全特性，为肥胖症患者的体重管理带来新的选择。
在诸多 GLP-1 RA 中，司美格鲁肽（减重版）是首个获批用于体重管理且有健康获益的 GLP-1 RA 周制剂。起初，司美格鲁肽是作为降糖药物首先问世的。全球多中心大型临床试验 SUSTAIN 系列研究结果显示，司美格鲁肽在治疗 2 型糖尿病时，除了具体良好的降糖疗效和安全性外，还发现司美格鲁肽（最大剂量可至 1.0 mg/周）具有明显降低体重的作用，由此后续展开了一系列司美格鲁肽（减重版，最大剂量可至 2.4 mg/周）关于减重适应证的 III 期临床研究，即 STEP 系列研究。
STEP 系列研究表明，对于包括中国人群在内的超重或肥胖成人患者，司美格鲁肽（减重版）不仅能够有效减轻体重，促进体重达标，还能缩小腰围，减少内脏脂肪面积，改善血压和血脂，逆转糖尿病前期，最终改善心血管危险因素，同时安全性和耐受性良好。这些都为实现患者远期结局的改善夯实了基础。
随着司美格鲁肽（减重版）用于长期体重管理这一适应证在我国的获批，未来将会有更多的中国患者从司美格鲁肽（减重版）的治疗中实现体重达标、改善预后，司美格鲁肽（减重版）在缩小腰围、改善血压血脂等方面的获益，也有望为合并体重相关并发症的肥胖症治疗注入新的活力。
专家简介
朱利勇 教授
主任医师、教授、博士生导师
中南大学湘雅三医院 副院长
湖南省科技领军（拔尖）人才
湖南省青年骨干教师
湖南省卫生健康高层次人才（学科带头人）
手术机器人湖南省重点实验室副主任
美国耶鲁大学访问学者、客座助理教授
中国医师协会外科分会肥胖与代谢病专家工作组 秘书长
中国医师协会外科分会肥胖与代谢病青年专家工作组 组长
中国康复医学会减重与代谢康复委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胃食管反流病学分会 委员
湖南省医学会外科分会肥胖与代谢外科学组 组长
湖南省医学会外科分会疝与腹壁外科学组 副组长
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内容策划：梁家敏
内容审核：刘明丽
参考文献：
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编辑：ifhealth 来源：丁香园
