中国医生团队的全球首例猪肝移植，第二次登上了 Nature 首页。
昨日（3 月 26 日），Nature 刊登一篇来自空军军医大学西京医院的研究论文，记录了全球首例猪肝移植到人体的详细过程。
论文截图
去年 3 月，Nature News 曾在首页特别报道了这一案例，当时，作为世界范围内首次将基因编辑猪肝移植进人体内的案例，Nature News 将其评价为「动物器官移植到人体内的一个里程碑」。
从「里程碑」到临床应用，猪肝移植，距离我们到底还有多远？
丁香园整理制图
全球首例猪肝移植，中国院士团队两次登 Nature
去年 3 月 10 日，在中国科学院窦科峰院士、肝胆外科陶开山主任带领下，空军军医大学西京医院成功将一只经过 6 种基因改造的猪肝脏，以辅助的方式移植到了一位脑死亡成年患者体内。（系一例重型闭合性颅脑损伤患者，经过医院全力抢救，三次评估均认证为脑死亡，家属同意无偿参与异种肝移植科学研究。）
窦科峰院士、陶开山主任等主刀手术
手术示意图（图源：西京医院）
供体猪敲除了 3 种会引起超急性排斥和急性体液性排斥的猪抗原，同时转入了 2 种「人补体调节蛋白」、1 种「人凝血调节蛋白」。
术中，移植肝脏恢复血流后即刻分泌胆汁，未见超急性排斥反应；术后 24 小时，受体血流动力学平稳、移植肝脏胆汁分泌良好、B 超显示移植肝脏血供良好、移植肝脏穿刺病理显示未见排斥反应。
因家属意愿，研究于 3 月 20 日终止。在终止研究前，移植肝脏已持续工作 10 天，研究终止后取出的移植猪肝质地良好、颜色正常。
值得注意的是，这次猪肝移植是「辅助移植」，即：保留移植患者自身肝脏，移植猪肝仅作为模拟临床肝衰患者的替代支持治疗过程。
本次最新 Nature 论文就对移植术后移植物功能、血流动力学、免疫和炎症反应等各项指标做了详细解析。
1、移植后猪肝功能正常
为了评估移植肝脏的功能，移植团队分别对术后肝脏的胆汁、白蛋白、酶、胆红素等生成情况做了定时监测。
结果显示：完成移植、门静脉再灌注 2 小时后，猪肝便开始产生金色胆汁，并在术后显著增加，术后第 10 天增加至 66.5mL；来源于猪肝的白蛋白水平，也在术后有所增加；其他指标也基本上在正常范围内。
这证明移植猪肝在人体内存活并能顺利发挥作用。
移植后各项生理指标变化
不过研究团队注意到，移植后，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的变化并不一致：ALT 水平保持正常，而 AST 则在手术后不久急剧增加，随后迅速下降。
研究团队认为：「虽然这种差异的原因尚不清楚，但 AST 的显著增加不太可能意味着移植物功能障碍。」
2、移植后猪肝的血流动力学在可接受范围
为确认猪血管系统重建成功，团队利用超声持续监测了猪肝动脉、肝门和肝静脉的血流。结果显示：术后，猪肝动脉、门静脉和肝静脉的血流速度均保持在可接受的水平。
移植后血流动力学变化
此外，由于一些临床前试验报告了异种移植后凝血功能受损，研究团队也评估了术后的受体的凝血状态。结果显示：虽然术后早期出现血小板（PLT）减少、活化部分凝血活酶时间（APTT）增加，但最终都恢复到了正常水平。
3、移植后猪肝组织学分析：无排斥、无纤维化、无病毒感染
将术后第 10 天的猪肝与术前对比发现，术后猪肝具有更高的肝细胞增殖、更低的星状细胞活化和更高的肝窦内皮细胞再增殖，细胞内超微结构没有太大差异，也没有观察到病毒颗粒——表明移植猪肝能够顺利再生，且没有排斥、纤维化、病毒感染的迹象。
术前术后猪肝细胞超微结构对比
4、异种移植术后炎症得到有效控制
免疫排斥是异种移植永远绕不开的难题。除了基因编辑技术，研究团队在移植术后使用了多种免疫抑制剂，并在整个研究过程中利用活检密切监测抗体情况。
总体而言，虽然部分免疫指标在术后有上升的情况，但随着相应的药物调整，整体情况还是得到了有效控制。
移植后各项免疫指标情况
研究团队在论文中指出，这次移植存在明显局限性：「由于研究在第 10 天就终止，移植猪肝的长期功能未得到有效监测，对于猪肝功能的监测也局限于基本功能，如胆汁分泌和白蛋白合成。」
不过，一项研究两次登上 Nature，仍足以体现其意义重大。
比猪心、猪肾更复杂，猪肝能完全代替人肝吗？
近年来，猪器官异种移植领域捷报频传。如猪心移植，目前全球范围已尝试了 2 例活体移植，存活时间最长达到了 2 个月。
再如猪肾移植，临床试验将在今年内启动，而西京医院也在今年 3 月 6 日完成了亚洲第一例猪肾活体移植。
但是，比起上述两种猪器官异种移植，猪肝移植的一大难点在于——肝脏的功能，要更加复杂。
丁香园整理制图
肝脏是人体代谢中枢，调控解毒、凝血、蛋白合成和免疫等众多生理生化功能。
在西京医院的上述病例之前，费城宾夕法尼亚大学移植外科医生 Abraham Shaked 团队曾将一名临床死亡的人与体外的转基因猪肝连接起来，使猪肝在人的血液中循环了三天。
Abraham Shaked 认为，与主要起到起泵功能的心脏不同，肝脏在人体中需要执行许多复杂的任务。「猪肝可以发挥肝脏的解毒和废物处理作用，但我们并不认为它能够产生足够人类所需的多种蛋白质。」
在本次发表于 Nature 的猪肝移植研究中，西京医院同样指出：
「尽管本研究中异种移植物具备胆汁分泌和猪白蛋白生成功能，但其产量恐难长期满足人体需求……当前肝异种移植更适合作为肝衰竭患者等待人源供肝期间的过渡治疗。」
「相比于其他器官，异种肝移植的问题更为复杂。」空军军医大学西京医院肝胆外科主任王琳教授 说，「在全球范围内，尚无通过机械辅助的方式完全替代肝脏功能的方法，而心脏、肾脏可以通过人工心脏、透析等方式实现替代。」
猪肝到人肝，从部分替代到完全替代，从短暂替代到长期替代，饭要一口一口吃。
直接来看看现在的进展吧。
今年 1 月 11 日，西京医院异种移植团队成功将基因编辑猪的肝脏原位植入到脑死亡患者体内，在国际上首次实现基因编辑猪肝脏对人体肝脏完全替代。
肝胆外科王琳教授、周景师副教授等切除受体肝脏
与此前不同，这一次，团队去除人肝、只留猪肝，尝试探索基因编辑猪肝脏能否完全替代人类肝脏发挥生理功能、起到生命支持作用。
手术历时十余个小时，成功将由成都中科奥格公司提供的 800 余克的六基因编辑猪肝脏，以原位替换的方式植入到经过医院全力抢救、多次评估均认证为脑死亡患者体内。
术中开放移植猪肝血流后，患者的肝脏血流灌注良好，随即产生胆汁。术后当天，患者循环等基础生命体征平稳，肝功能等多项指标逐步趋于平稳。
王琳教授介绍，这一例移植的主要结论目前已完成论文撰写。「期待能够尽快投稿，让大家了解。」
「猪肝移植走上临床还有挺长的路，肝脏比肾脏功能复杂。」王琳教授说，「短期内桥接移植是一个可选项，但完全替代还有很多问题要克服，我们也会持续探索。」
猪器官到人异种活体移植情况梳理
（点击文字链接可跳转至丁香园往期文章）
猪肾移植：
● 全球首例猪肾移植：世界首例猪肾移植患者，刚刚宣布死亡，术后存活 2 月
● 全球第 2 例猪肾移植：刚刚，全球第二例猪肾移植患者去世
● 全球第 3 例猪肾移植：里程碑！手术已 67 天，她是存活最久的猪器官移植患者
● 全球首个猪肾移植人体临床试验：全球首个！猪肾移植临床试验来了
● 全球第 4 例猪肾移植：NEJM 最新！全球首例猪肾移植患者，死因公开
● 亚洲首例猪肾移植：中国院士团队完成！69 岁患者移植猪肾，已自主排尿
猪心移植：
● 全球首例猪心移植患者 2 个月后死亡
● 术后 6 周，世界第 2 例猪心移植患者刚刚宣布死亡
● 世界首例猪心猪肾移植，为什么都没撑过 2 个月？死因居然都是…Nature+Cell 重磅！
● 最新！全球第二例猪心移植患者，死因首次公开
猪肝移植：
● 全球首例，中国团队完成！71 岁患者移植猪肝，已下地行走
●全球首例！中国院士团队完成猪肝移植，与上次有何不同？
中国团队在异种移植领域的其他进展：
● 西京医院再创突破！这个领域有了中国方案｜对话研究团队
● 国内首次突破！猪的器官有望移植给人？团队最新解读
题图、插图来源：空军军医大学西京医院、论文截图
策划：z_popeye、肯德羊｜监制：islay
编辑：ifhealth 来源：丁香园
