宫颈癌是我国女性生殖道最常见的恶性肿瘤,近32%的患者在初诊时已发展到局晚期,经过标准同期放化疗的局晚期宫颈癌患者29%～38%仍会出现复发,复发患者的5 年生存率仅为 3.8%～13.0%,局晚期宫颈癌治疗疗效仍不能令人满意1-2。因此需要探索新的治疗模式,以提高肿瘤治疗效果、改善患者生存。
85%以上宫颈癌存在表皮生长因子受体(EGFR)蛋白表达,已有大量研究证实EGFR高表达与肿瘤不良预后相关[3],EGFR过表达的宫颈癌患者无病生存低,且复发的可能性更高,并增加了放疗耐药性,EGFR靶向药物可能有助于提高宫颈癌的放疗敏感性,提高疗效。靶向EGFR通路治疗宫颈癌具有扎实的理论基础。尼妥珠单抗(泰欣生)为人源化的抗EGFR单克隆抗体,体内外细胞、动物或临床研究均证实了尼妥珠单抗的放疗增敏作用,其放疗增敏作用机制为靶向结合肿瘤细胞表面EGFR,抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活,阻滞细胞周期、促进细胞凋亡,同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫,介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解,进而杀灭肿瘤细胞。
截至目前,尼妥珠单抗已在全球30多个国家获批鼻咽癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、食管癌、肺癌、脑胶质瘤等适应症,且其在治疗宫颈癌方面也积累了较多的疗效及安全性证据。临床研究显示:在常规治疗的基础上加用尼妥珠单抗可显著改善局部晚期、晚期宫颈癌患者的近期疗效,且显著延长PFS,临床使用安全性好。尤其是对于不耐受化疗的高龄宫颈癌患者或者对安全性需求比较高的患者来说,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。
一、尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局晚期宫颈癌
尼妥珠单抗联合同步放化疗在治疗局部晚期(IB2–IVA)宫颈癌中疗效显著。目前的研究结果表明,该联合治疗方式的完全缓解率(complete response rate,CRR)为70-80%,客观缓解率(objective response rate, ORR)为80-90%,5年总生存(overall survival, OS)率为80%,高于同步放化疗标准方案的5年OS率60-65%。
Zhang等人的研究[4],纳入120例患者,尼妥珠单抗联合同步放化疗组(N+CCRT组) 65例,同步放化疗组(CCRT组)55例,两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。N + CCRT组1年、2年、3年累积生存率分别为98.4%、95.3%、90.5%,1年、2年、3年累积无进展生存(progression free survival,PFS)率分别为89.2%、83.0%、79.7%。CRR为86.1% (56/65),ORR为92.3%(60/65)。CCRT组1年、2年、3年累积生存率分别为94.5%、87.2%、78.1%,1年、2年、3年累积PFS率分别为81.8%、69.0%和59.6%。CRR为70.9% (39/55),ORR为87.2%(48/55)。在CRR (86.1% vs. 70.9%,P=0.040)和3年累计PFS(79.7% vs.59.6% (P=0.039)上,N+CCRT组明显高于CCRT组。两组不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。该研究结果提示尼妥珠单抗联合同步放化疗可提高局部晚期宫颈癌患者的PFS和CRR,且耐受性良好。
2022年的一篇Meta分析[5]共纳入393例患者,其中尼妥珠单抗联合放化疗组197例,放化疗组196例,结果显示,尼妥珠单抗联合同步放化疗组在CRR(风险比[RR]=1.34, 95%置信区间[Cl]:1.08-1.65, P=0.007),ORR(RR=1.30, 95%Cl:1.16-1.44, P<0.05), 3年OS(RR=1.27, 95%Cl: 1.06-1.51, P=0.008)上较放化疗组显著提高。两组不良反应发生率相似。
尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌患者CC3研究是一项随机、对照、开放标签、多中心的研究(NCT04678791)[6]。主要目标评价尼妥珠单抗联合同步放化疗(CCRT)治疗局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。主要终点是3年PFS。次要终点是3年OS、ORR、CRR和不良事件。该研究中期分析结果入选2024年ASCO会议快速口头报告。共入组286例患者,结果显示,联合组(尼妥珠单抗联合CCRT) 142例,CCRT组144例,两组ORR分别为89.44% vs 80.56%(p = 0.036),差异显著。联合组和CCRT组1年PFS分别为:96.1% vs 92.1%( p = 0.506)。 安全性上,两组最常见的不良反应为1-2级。
CC-5是尼妥珠单抗联合放疗治疗老年局部晚期宫颈鳞状细胞癌:一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂试验(NCT04976478)[7]。该研究中期分析结果入选2024年ASCO会议壁报。总共入组119例患者,中位年龄72岁(年龄范围65-92岁)。首次探讨有化疗禁忌症的老年人群,应用尼妥珠单抗联合放疗治疗局部晚期宫颈鳞状细胞癌的疗效和安全性。中位随访时间16.16个月,尼妥珠单抗联合放疗短期疗效显著改善,ORR为89.92%,CRR为52.94%,DCR为93.28%。尼妥珠单抗联合放疗带来OS和DFS的获益,1年-OS率:96.03%,2年-OS率:90.21%,1 年-DFS率:85.71%,2 年-DFS率: 78.31%。尼妥珠单抗安全性良好,最常见的 3-5级 不良反应主要包括白细胞减少(3.36%), 贫血 (2.52%), 和中性粒细胞减少(1.68%)。没有严重的AEs和死亡事件发生。
基于尼妥珠单抗多项临床研究的长期生存数据如3 年 OS 率及短期疗效如 ORR 均表明,同步放化疗联合尼妥珠单抗具有临床获益且安全可靠。故《靶向及免疫药物联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌中国专家共识》推荐尼妥珠单抗用于局部晚期宫颈癌患者。尼妥珠单抗推荐剂量为 200~400 mg,每周1次,共用6周。证据级别中,专家共识度强[8]。
二、尼妥珠单抗联合化疗治疗复发/转移宫颈癌
尼妥珠单抗在复发/转移宫颈癌中初显成效,尤其体现在疾病控制方面。两项探索性研究[9-10]先以尼妥珠单抗200mg/m2单药诱导4周(诱导期每周一次),然后与化疗药物(吉西他滨800mg/m2或顺铂50mg/m2,3周一次)同步治疗18周,之后再以尼妥珠单抗200mg维持,每2周1次,直至患者无法耐受或撤出知情同意。此方案下,中国人群中患者疾病控制率达60-90%,中位总生存期12个月,优于TP方案的9.7个月。
Liu[11]等开展了一项免疫双抗联合尼妥珠单抗作为去化疗方案治疗持续性、复发或转移性妇科肿瘤的有效性和安全性的研究(NCT05606263)。入组持续性、复发或转移性(P/R/M)妇科癌症患者,拒绝化疗或不能耐受化疗,或一线或多线治疗失败,无论PD-L1状态如何。患者每两周接受6 mg/kg卡度尼利单抗和400mg尼妥珠单抗。共有29名P/R/M妇科肿瘤患者接受了至少一次卡度尼利单抗和尼妥珠单抗治疗,包括22例(75.9%)宫颈癌,4例(13.8%)子宫内膜癌,3例(10.3%)外阴癌。中位6个月随访结果显示,ORR为58.6%(95%CI,39.7-77.7),中位PFS和OS未达到,6个月PFS率为58.1%(95%CI,35.5-75.2),6个月OS率为76.5%(95%CI,54.6-88.8)。
此外,尼妥珠单抗联合化疗一线治疗IVB 期、复发或持续性宫颈鳞癌的多中心、随机、双盲、对照临床研究(简称CC-2研究)目前正在随访中,结果值得期待。
三、尼妥珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期宫颈癌
Heming Lu[12]等人开展的术前新辅助联合尼妥珠单抗治疗局晚期宫颈癌的研究,入组33例患者,临床完全缓解8例(24.3%),部分缓解23例(69.7%)。27例(81.8%)成功行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术:9例(33.3%)表现为病理完全缓解,10例(37.1%)表现为部分缓解,8例(29.6%)表现为持续的肉眼/显微镜下残留癌。意向治疗人群的中位随访时间为53.7个月。5年总生存率、无进展生存率、局部无复发生存率和远处无转移生存率分别为81.5%、72.7%、90.9%和78.3%。尼妥珠单抗应用于术前新辅助治疗局晚期宫颈癌被证实安全、可行、有效。这种联合疗法可能会改善长期生存的结果。
小结
目前,从临床实践的情况来看,尼妥珠单抗靶向治疗能增强宫颈鳞癌患者对化疗或放疗的反应率及远期疗效,且具有良好的耐受性,值得在临床上进一步进行推广。在局晚期或晚期、复发转移宫颈癌患者常规治疗基础上加用尼妥珠单抗有助于改善患者远期生存,尤其是对于不耐受化疗的高龄宫颈癌患者或者对安全性需求比较高的患者来说,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。
编辑：ifhealth 来源：医事药闻
