本文作者：羽衣
鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，在中国南方、东南亚、中东部分地区和北非属于高发癌症。尤其在我国南方的广东、广西、福建及香港地区，年发病人数可达 15 万。
而在另一方面，鼻咽癌起病隐蔽，确诊时，多数患者已处于局部晚期（III–IV 期）。一旦一线治疗失败，二线治疗方案的客观缓解率（ORR）仅有 20%，中位无进展生存期（PFS）就只剩下短短的 3～7 个月。
这类患者，还能否有新的治疗希望？
近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在 2025 年欧洲肿瘤学学会年会（ESMO）上公布了 BL-B01D1–303 研究的最新结果，为鼻咽癌的治疗提供了重要思路。
研究同期发表于《柳叶刀》。丁香园特邀 中山大学肿瘤防治中心张力教授 共同解读。
针对这类患者，首个 III 期临床来了
当前，针对复发/转移性鼻咽癌的一线标准治疗，是含铂化疗联合程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂。虽然该方案显著改善了疗效，但绝大多数患者最终仍会出现疾病进展。
一旦一线治疗失败，二线治疗方案的客观缓解率（ORR）只有 20%，中位无进展生存期（PFS）就只剩下短短的 3～7 个月。
而如果已经用过至少两种系统治疗方案（包括含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂）后仍然进展的复发/转移性鼻咽癌患者，通常就只剩下挽救性化疗方案这一条路，ORR 低至 15% 以下，中位 PFS 仅为 2～4 个月。
本次，张力教授团队的最新研究是一项 III 期临床试验，探索双特异性药物偶联物 BL-B01D1 对于化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后进展的复发或转移性鼻咽癌患者的效果。
这也是首个针对既往接受过大量治疗的复发/转移性鼻咽癌患者的随机 III 期临床试验。
论文截图
超过 80% 的鼻咽癌肿瘤中不仅表达人表皮生长因子受体 3（HER3），还存在表皮生长因子受体（EGFR）过表达，且与不良预后相关。
作为靶向 EGFR 和 HER3 的 ADC 新星，BL-B01D1 已在临床前研究及早期临床试验（如 I 期研究 NCT05194982）均显示出积极的抗肿瘤活性和可控的安全性。
最新公布的 BL-B01D1-303（NCT06118333）是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床试验，在国内 55 家医院进行，研究纳入 18～75 岁、既往接受 ≥2 种一线系统治疗（必须含铂类方案和 PD-1/PD-L1 抑制剂），经组织学/细胞学确诊的复发/转移性鼻咽癌的患者（ECOG 评分 0～1 分，预期生存期 ≥12 周）。
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实验组应用 BL-B01D1（2.5 mg/kg），第 1、8 天静脉输注，每 3 周为一个周期。对照组则由研究者根据患者实际情况评估，选择以下标准化疗方案中的一种：
卡培他滨（1000mg/m²，每日 2 次，d1-14，q3w）
吉西他滨（1000mg/m²，d1、8，q3w）
多西他赛（75mg/m²，q3w）
研究主要终点为独立盲法中心评估的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS，当前研究阶段还不能报告该数据）。
研究结果显示，BL-B01D1 组 ORR 为 54.6% (95%CI 45.2-63.8%)，比作为对照的化疗组高出 27.9%（p<0.0001）。
除了主要终点，其他数据表现也都十分亮眼。
BL-B01D1 组与化疗组相比，中位无进展生存期（PFS）为 8.38 个月（95%CI 6.37-9.92）vs 4.34 个月（95%CI 4.04-5.62）；风险比（HR）为 0.44（95%CI 0.32-0.62）；中位缓解持续时间（DoR）为 8.51 个月 (95%CI 6.97-NR）vs 4.76 个月（95%CI 4.04-6.93）。并且，以上疗效优势在全部预设亚组中均保持一致。
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全球潜在首款：84 亿美元出海，已纳入优先审评
来自百利天恒的 BL-B01D1 （BL-B01D1），也是一款近年来 ADC 领域的一款明星药。
2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 达成合作，BL-B01D1 在中国由百利天恒独家开发，在中国以外的地区由西雅图免疫与百时美施贵宝共同开发，总金额高达 84 亿美元，其中首付款 8 亿美元。不仅创下国内创新药 license out 交易的首付款纪录，也刷新了当时全球 ADC 单药交易总价的纪录。
图源：百利天恒官网
据官方介绍，该药为我国自主研发、全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一进入 III 期临床试验阶段的 EGFR×HER3 双抗 ADC。
截至本月，BL-B01D1 在中国和美国已开展了近 40 项针对多种肿瘤类型的临床试验，包括一线晚期三阴性乳腺癌的 II/III 期临床试验、EGFR-TKI 耐药后晚期非小细胞肺癌的 II/III 期临床试验和经治晚期转移性尿路上皮癌的II/III 期临床试验，以及非小细胞肺癌、晚期实体瘤等多项 I/II 期临床试验。
而本次公布的最新研究，聚焦于鼻咽癌这一难题。
「鼻咽癌是一个地域性的疾病，此前很长一段时间并不受到重视。」张力教授说，「对于患者来说，目前标准的一线治疗是化疗联合免疫治疗，但很容易出现耐药。而二线治疗缓解期都也很短，等到了三线，患者基本上就没有任何治标准治疗了。」
张力教授介绍，作为双抗 ADC，BL-B01D1 具有两大优势。
首先，相比于其他 ADC，BL-B01D1 的皮肤毒性更低。
由于 EGFR 在皮肤角质形成细胞中高度表达，传统 EGFR 单抗会导致皮疹、干燥、瘙痒等典型「皮肤毒性」症状。而 BL-B01D1 抗体部分的双特异结构经设计后，对同时表达 EGFR 和 HER3 的细胞结合亲和力最高。可以避免伤害「高表达 EGFR 但低表达 HER3」的皮肤上皮细胞，从而降低「皮肤毒性」。
另一方面，BL-B01D1 能够有效克服肿瘤抗原的异质性。
在传统 ADC 或单抗治疗中，常见的耐药机制之一就是抗原异质性表达：当治疗靶点（例如 EGFR）被药物长期抑制后，肿瘤细胞会通过内吞降解、突变或信号反馈调控等方式降低该受体的表达，导致单靶 ADC 效果下降。
EGFR 与 HER3 在多数上皮性肿瘤中常形成异源二聚体。当抑制 EGFR 时，肿瘤往往改走 HER3 通路，反之亦然。而 BL-B01D1 同时靶向两者，使得 EGFR/HER3 异源二聚体无法形成，降低了单一抗原下调带来的失靶风险。
图源：参考资料
目前，BL-B01D1 已于 9 月正式纳入我国 CDE 优先审评，适应症为既往经治的复发性或转移性鼻咽癌。
「BL-B01D1 III 期试验的最终结果，还需要等待总生存期的随访数据。」张力教授说，「相信在不远的将来，BL-B01D1 将很快走上临床，不仅造福中国的患者，也给全球的患者带来新的希望。」
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编辑：ifhealth 来源：丁香园
