在近期举办于阿根廷的 2024 世界肾脏病大会上，来自华盛顿大学转化医学研究所的 Katherine 教授进行了题为 Diabetes and CKD: How Should I personalize Treatments 的演讲，介绍了糖尿病和慢性肾脏病的综合管理及个体化管理方案，包括药物治疗等方面的经验。现整理主要内容，以供学习交流 ～
糖尿病和慢性肾脏病概况
目前，全球糖尿病的患病人数为 5.37 亿人，保守估计到 2050 年此数字将会增长至 13 亿。糖尿病不仅增加了患者发生并发症的风险，而且据统计，约 40% 的 2 型糖尿病患者和 30% 的 1 型糖尿病患者已发展为糖尿病肾脏疾病。目前，慢性肾脏病（CKD）最常见的病因就是糖尿病肾病，几乎占了所有 CKD 患者的一半。
图 1 糖尿病和慢性肾脏病的流行情况
糖尿病肾脏疾病患者最常见的死因是心血管疾病，包括心力衰竭和动脉粥样硬化。然而，死于肾衰竭的这部分患者也不容忽视。因此，当考虑新的治疗方法和解决所有的风险因素时，既要考虑延缓肾衰竭的进展，还要考虑降低因心血管疾病死亡的风险。
糖尿病和慢性肾脏病的综合管理
糖尿病和慢性肾脏病患者应接受综合治疗，以改善肾脏和心血管的预后，包括调整生活方式和增强自我管理，并在此基础上结合一线药物治疗，根据患者的残余风险评估，还需给予经证实对心肾有益的其他药物，并根据需要采取其他干预措施以进一步控制风险因素，改善患者预后。
图 2 肾心风险因素管理
01
药物治疗
根据 KDIGO 2022 慢性肾脏病患者的糖尿病管理指南，SGLT2 抑制剂和 ACEI/ARB 被推荐为一线治疗方案，这一方案适用于肾小球滤过率（GFR）低至 20 mL/min/1.73㎡ 的患者，无论是否存在蛋白尿。
如果 SGLT-2 抑制剂疗效够好且患者 GFR 保持较好，则不必将二甲双胍作为一线降糖治疗方案，即不必以二甲双胍作为起始治疗。
此外，应对患者进行综合管理，使用他汀类药物以降低心血管风险。
02
病情监测
应重视监测，指南推荐每 3～6 个月检测尿蛋白和 GFR 以进行风险因素评估，但讲者认为应将监测间隔缩短，以便及时对治疗方案作出调整，从而降低患者的死亡风险。
03
综合管理
应该对血压、血糖和血脂制定个性化管理目标。
图 3 改善糖尿病和慢性肾脏病患者预后的综合方法
糖尿病和慢性肾脏病的治疗药物
01
SGLT2 抑制剂
SGLT2 抑制剂最初是因其心血管保护功能而受到关注。临床试验显示，其不仅治疗效果良好、安全性高，还能治疗心力衰竭（恩格列净、达格列净）和动脉粥样硬化，并显著降低心血管死亡风险。
研究亦发现，SGLT2 抑制剂具有肾脏保护作用，可以改善显著的 GFR 下降以及肾功能进展。即使是在已经发展为 CKD 的高风险患者中，SGLT2 抑制剂的心肾保护作用仍存在。
图 4 SGLT2 抑制剂的肾脏保护作用
No.1
作用机制
糖尿病患者的肾小球处于高滤过状态，这是由于患者的入球小动脉扩张和出球小动脉收缩导致的。在血糖升高时，近端小管 SGLT2 受体表达上调，肾脏对葡萄糖和氯化钠的重吸收增加。SGLT 2 抑制剂可以通过阻断葡萄糖吸收和增加溶质的远端递送来恢复肾小球的正常滤过状态。
图 5 SGLT2 抑制剂对肾血流动力学的影响
上述对肾脏的作用可能会产生全身影响，包括降低血压、血容量、减少交感神经活动，从而增加心肌供氧量并引发轻度酮症（在此状态下，β-羟丁酸是最佳的心肌供能物质）。反过来，心脏功能得到改善也有助于肾功能的逐步恢复，这对糖尿病患者和非糖尿病患者均有益处。
此外，还有非受体介导的作用。SGLT2 抑制剂还能促进炎症介质的表达和糖酵解信号转导因子增加，有利于细胞代谢以及减少炎症反应，对肾脏及非肾脏细胞（如心肌细胞）均有积极影响。在心肌细胞中，SGLT2 抑制剂能直接阻断葡萄糖进入细胞，减少细胞内葡萄糖，减少糖酵解，这是一种对代谢有利的状态，即细胞饥饿，实际上有助于保留细胞功能。
图 6 SGLT2 抑制剂肾保护作用：受体和非受体机制
No.2
药物应用
（1）药物不良反应
由于患者尿液中的葡萄糖增多，导致糖尿病患者生殖器真菌感染风险升高；
使用 SGLT2 抑制剂不会增加急性肾损伤的风险；
酮症酸中毒的风险增加，因此暂不建议 1 型糖尿病患者和胰岛素水平低的 2 型糖尿病患者服用此类药物。
（2）特殊人群
尚无在常染色体显性多囊肾病患者中使用 SGLT2 抑制剂的数据；
尚无已经接受免疫抑制治疗的患者的数据；
尚无在肾移植受者中进行免疫抑制治疗的试验，也不清楚 SGLT2 抑制剂在接受肾移植的患者中的风险效益比。
（3）2024 KDIGO 指南推荐
推荐 3.7.1：对于 2 型糖尿病并 CKD 且 eGFR≥20 mL/min/1.73m² 的患者，推荐使用 SGLT2 抑制剂治疗（1A）。
推荐 3.7.2：推荐使用 SGLT2 抑制剂治疗以下成人 CKD 患者：① eGFR≥20 mL/min/1.73m² 且 UACR≥200 mg/g（≥20 mg/mmol）；② 心力衰竭，无论蛋白尿水平如何（1A）。
推荐 3.7.3：对于 eGFR 在 20～45 mL/min/1.73m² 且 UACR＜200 mg/g 的成人患者，建议使用 SGLT2 抑制剂治疗。
02
GLP-1 受体激动剂
GLP-1 受体激动剂同样具有心血管保护作用，主要是在改善动脉粥样硬化方面，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽已被证明可降低心血管死亡风险。而在肾脏获益方面，GLP-1 受体激动剂可减少蛋白尿，防止 GFR 从早期到终末期的下降。研究显示，即使在 GFR 低至 15 mL/min/1.73㎡ 的患者中，上述获益仍然存在。
作用机制：在 1 型或 2 型糖尿病小鼠的临床前模型中，观察到 GLP-1 受体激动剂可作用于与肾脏相关的巨噬细胞和肠道 T 淋巴细胞，以发挥抗炎作用，减少肾小管间质炎症和纤维化。
图 7 GLP-1 受体激动剂可作用于肾脏相关细胞，发挥抗炎作用
03
非奈利酮
FIDELIO 和 FIGARO 试验证实了非奈利酮对糖尿病合并 CKD 患者具有明确的心肾保护作用，可降低心血管和肾脏终点风险（风险比为 0.87 和 0.82）。
作用机制：非奈利酮通过参与肾小管中电解质转运的稳态调节，以及高选择性、强效拮抗肾心组织盐皮质激素受体，直接抑制和延缓因盐皮质激素过度活化所致的肾心炎症纤维化和相关损伤。
图 8 FIDELIO、FIGARO 试验结果
临床实例
患者，女，75 岁，患有慢性肾脏病、高血压和 2 型糖尿病，4 个月内因充血性心衰住院 3 次，因呼吸困难加重就诊。
药物使用情况：速尿 40 mg qd，美托洛尔 100 mg qd，氯沙坦 100 mg qd，二甲双胍 1000 mg qd。
体格检查：血压 124/68 mmHg，肺部听诊双侧啰音，小腿水肿（1+）。
实验室检查：血清钾 5.2 mEq/L，血清肌酐 1.5 mg/dL，eGFR 34 mL/min/1.73m²，UACR 800 mg/g，糖化血红蛋白（HbA1c）6.8%。
其他辅助检查：超声心动图 LVEF 36%，心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）。
01
以下优化治疗方案，你会怎么选？
A、每日添加恩格列净 10 mg
B、使用沙库巴曲缬沙坦 49/51 mg 替代氯沙坦
C、每日添加美托拉宗 5 mg
D、A 和 B
处理方案：D
随访及预后：由于患者存在高血钾，治疗时未使用 MRA。4 周后患者肾内科门诊就诊，患者呼吸困难好转，但仍有足底水肿痕迹。查血清钾 4.6 mEq/L，血清肌酐 1.7 mg/dL，eGFR 31 mL/min/1.73㎡，UARC 420 mg/g。
02
下一步的优化方案是什么？
A、每日添加美托拉宗 5 mg
B、将速尿增至 40 mg bid
C、开始服用非奈利酮 10 mg qd
D、A 和 B
处理方案：C
随访及预后：6 个月过去了，患者病情控制良好，未回医院。
整理 | 戴冬君
配图 | 讲者 PPT
题图 | 站酷海洛
编辑：ifhealth 来源：丁香园
