北京时间 8 月 30 日，2024 年欧洲心脏病学年会（ESC 2024）在英国伦敦盛大开幕，大会首日，高潮迭起，在备受瞩目的 HOTLINE 1 专场中，来自英国伦敦大学学院（UCL）的 Marianna Fontana 教授公布了 HELIOS-B 研究最新结果。
研究结果显示，在针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的治疗中，Vutrisiran 显著改善了其死亡率、心血管事件和疾病进展标志物。丁香园心血管时间特将内容汇总如下，以飨读者。
图 1：英国伦敦大学学院（UCL）的 Marianna Fontana 教授公布研究结果（来自讲者幻灯）
RNAi 疗法 Vutrisiran：重燃 ATTR-CM 治疗希望
ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性）是一种进行性、致命的疾病，其核心在于错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在体内多个部位异常积聚，形成淀粉样蛋白沉积，通常会损及心脏，从而引发 ATTR-CM。
Marianna Fontana 教授对此指出，这一疾病过程不仅侵蚀着患者的心脏功能，还伴随着心律失常的频发，严重削弱了患者的日常功能与生活品质，同时加剧了住院需求并降低了生存率。尽管近年来其诊疗领域取得了显著进展，但 ATTR-CM 的高致死率和持续恶化特性依然不容忽视，临床迫切需要更为有效的治疗手段。
HELIOS-B 临床试验正是基于这一迫切需求而展开，它关注于一种创新的 RNA 干扰（RNAi）药物——Vutrisiran，旨在评估其在 ATTR-CM 患者中的治疗潜力。Vutrisiran 通过其独特的 RNAi 机制，精准地抑制 TTR 的生成，进而减少循环中 TTR 的水平，有望从源头上遏制 ATTR 的病理进程。
值得一提的是，这款药物在治疗 ATTR 多发性神经病方面已展现出积极效果，并获得了相应批准，这为其在 ATTR-CM 治疗中的应用提供了强有力的支持。HELIOS-B研究特别针对当前已接受有效治疗方案的ATTR-CM患者群体，探索通过定期（每季度一次）皮下注射Vutrisiran在该患者群体中的疗效与安全性。
HELIOS-B：针对 ATTR-CM 患者随机双盲试验，
揭秘 Vutrisiran 的疗效与安全性
这是一项针对 ATTR-CM（遗传性或野生型）患者的随机双盲试验（如图 2），这些患者均经超声心动图确诊患有心脏淀粉样变性，并确认体内存在 ATTR 淀粉样蛋白沉积。
试验中，患者按照 1:1 的比例被随机分配，分别接受每 3 个月一次的 Vutrisiran（25 mg）皮下注射或安慰剂治疗，持续 36 个月。值得注意的是，对于基线已在使用疾病稳定剂氯苯唑酸（Tafamilidis）的患者，入组后可继续使用。
HELIOS-B 重点关注治疗对患者生存质量及心血管健康的长期影响，这通过主要终点——双盲期（第 33 至 36 个月）内的全因死亡率与心血管事件复合指标来衡量，该评估覆盖了总体人群和单药治疗人群（基线时没有服用氯苯唑酸的患者）。
此外，研究还设定了一系列次要终点（即从基线到第 30 个月期间的变化），包括身体功能（6 分钟步行测试，6-MWT）、生活质量、（堪萨斯城心肌病问卷，KCCQ 总评分）和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级。同时，为了进一步验证药物的安全性与长期疗效，试验还关注了患者的 42 个月内的全因死亡率。
Marianna Fontana 教授强调，HELIOS-B 试验的入选与排除标准严格，如排除了 NYHA 分级 IV 级心衰、PND 评分 ≥ 2 的患者，及既往接受过 TTR 降低治疗的患者，从而避免了这些因素对试验结果的潜在干扰。在双盲期结束后，所有患者均有机会进入开放期延长试验，继续接受 Vutrisiran 治疗，这为观察药物的长期效果和安全性提供了宝贵的机会。
图 2：研究设计（来自讲者幻灯）
Vutrisiran 疗效佳：复合风险降低 28%
该试验总共从 26 个国家的 87 家中心招募了 655 例患者。患者群体的中位年龄为 76.5 岁，且绝大多数（92.5%）为男性。其中，超过 3/4（77.6%）的患者患有 NYHA 2 级心力衰竭，40% 的患者在基线时已接受氯苯唑酸治疗。
Marianna Fontana 教授在解读研究结果时指出，在总体患者中，Vutrisiran 使全因死亡与心血管事件的复合风险降低了 28%（HR = 0.72，95% CI: 0.56～0.93，P = 0.01）；在单药治疗患者中，Vutrisiran 使主要终点风险降低了 33%（HR = 0.67；95%CI 0.49～0.93，P = 0.016）（如图 3）。
与安慰剂相比，Vutrisiran 在 42 个月内将总体患者的全因死亡率降低了 36%（HR = 0.64；95%CI 0.46～0.90；P = 0.01），在单药治疗患者中降低了 35%（HR = 0.65；95%CI 0.47～0.97；P = 0.045）。同时，Vutrisiran 在多个次要终点上均展现出优势，显著改善了身体功能、健康状况和生活质量（如图 3、4）。
深入分析显示，Vutrisiran 在所有预先指定的亚组患者中均带来了益处。尤其是在病情相对较轻的患者中（如年龄 ＜ 75 岁、NT-proBNP ＜ 2000 ng/L），其疗效更为显著，主要复合终点事件风险分别降低了 46% 和 48%，全因死亡率也分别降低了 45% 和 65%。（图 5）。
对于同时使用氯苯唑酸治疗的患者，加用Vutrisiran也带来了额外的治疗益处，主要终点事件风险降低了22%（HR=0.79，95% CI: 0.51-1.21），全因死亡率低了41%（HR=0.645，95% CI: 0.463-0.898），但在统计学上并没有显著差异。（如图 6）。
图 3：主要终点（复合指标）和次要终点（全因死亡率）
图 4：其他次要终点
图 5：全因死亡率和复发性心血管事件的复合终点
图 6：在氯苯唑酸的基础上提供更多益处的证据
Vutrisiran 安全且耐受，
预后生物标志物保持稳定
在安全性方面，Vutrisiran 同样表现出色。大多数不良事件为轻至中度，且其发生率（3.1%）与安慰剂组（4.0%）相当，显示出良好的耐受性。与安慰剂相比，Vutrisiran 组的心脏不良事件并未增加，甚至在某些情况下更低，这进一步增强了其作为治疗选择的信心（如图 7）。
值得一提的是，NT-proBNP 作为 ATTR-CM 患者死亡率的重要预后生物标志物，在 Vutrisiran 治疗期间保持了相对稳定的水平，这一趋势在总体患者及单药治疗患者中均保持一致（如图 8）。
图 7：安全性终点
图 8：与安慰剂相比，Vutrisiran 对 NT-proBNP 水平的影响相对稳定
最后，Marianna Fontana 教授总结道，在 HELIOS-B 试验中，Vutrisiran 显著降低 ATTR-CM 患者全因死亡率和心血管事件，改善疾病进展相关的标志物水平（NT-proBNP）且具有可接受的安全性，有望成为新诊断或接受稳定治疗进展的 ATTR-CM 患者的标准疗法。
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编辑：ifhealth 来源：丁香园
