作为肝病大国，我国有近 4 亿肝病患者，同时每年新增 30～50 万肝衰竭患者。对于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式；但在临床上，很多人因等不到人类供肝而失去生命。
「人肝等不到的话，那猪肝能用吗？」
就在前几日，空军军医大学西京医院异种移植团队让这一构思变为可能。
由中国科学院窦科峰院士领衔肝胆外科及全院十余个学科专家团队，成功将基因编辑猪的肝脏原位植入到脑死亡患者体内，在国际上首次实现基因编辑猪肝脏对人体肝脏完全替代。
丁香园特别邀请到空军军医大学西京医院异种移植团队，共同探讨并分享本次移植手术的思路与意义。
猪肝，能完全替代人肝吗？
目前，全球都在不断探索肾脏、肝脏以及心脏等多种类型的异种器官移植。自 2021 年美国率先开展基因编辑猪至脑死亡患者肾移植以来，全球已完成异种器官移植 21 例。
十余年来，空军军医大学西京医院异种移植团队也在不断探索，陆续完成肝、肾、心等多种类型异种器官移植，以及皮肤、神经、角膜等多种类型异种组织移植。
但细数目前已在人类受试者进行的异种器官移植手术，猪肝移植的难度指数直线上升。
空军军医大学西京医院肝胆外科主任王琳教授表示：「肝脏是人体代谢中枢，调控解毒、凝血、蛋白合成和免疫等众多生理生化功能，因此，相比于其他器官，异种肝移植的问题更为复杂。在全球范围内，尚无通过机械辅助的方式完全替代肝脏功能的方法，而心脏、肾脏可以通过人工心脏、透析等方式实现替代。」
此外，异种肝移植除了面临免疫排斥、种间感染等问题，生理兼容问题尤为突出，移植后更容易发生凝血功能紊乱，出现血栓性微血管病、消耗性凝血异常等。
国际公认的肝脏移植难题，对于我国肝病诊疗来说意义重大。中国不仅是肝癌大国，而且是世界第一肝癌大国，在全球肝癌死亡患者居于首位，据 WHO 发布的数据， 2020 年全球肝癌死亡 83 万人，其中中国肝癌死亡 39 万人。
在此次国际首例异种全肝移植之前，空军军医大学西京医院异种移植团队已经进行了多年的探索与尝试。
2013 年，团队首次成功开展了基因编辑猪-猴异种肝移植；去年 3 月，团队成功实施了国际首例基因编辑猪-脑死亡受者异种肝移植，并登上 Nature 首页报道，引发国际广泛关注。（点击查看往期文章：西京医院再创突破！这个领域有了中国方案｜对话研究团队）
尽管之前已经取得成功，本月再将猪肝移植进人体对于团队来说仍是不小的挑战——基因编辑猪肝脏能否完全替代人类肝脏发挥生理功能、起到生命支持作用？
「去年我们率先尝试了把猪的肝脏植入脑死亡患者体内，使得猪肝首次进入人体，但是那次手术人肝并未去除，猪肝只是辅助，」王琳教授表示：「本次我们尝试去除人肝、只留猪肝，旨在说明猪肝能否完全替代人肝。」
时隔 9 月，再创全球首例
在去年 3 月的辅助肝移植试验成功的基础上，团队再次采用同样的基因编辑猪作为肝脏供体、移植到脑死亡患者体内。
1 月 7 日，肝胆外科窦科峰院士、陶开山教授主刀领衔，肝胆外科杨诏旭副教授、王琳教授、杨雁灵教授、周景师副教授、宋文杰副教授等多位专家通力合作、接续进行了基因编辑猪—脑死亡患者异种原位全肝移植手术。（注：本次临床研究经过学术委员会、医学伦理委员会、器官移植委员会、动物委员会论证通过，符合国际异种移植相关要求。）
手术历经供体猪肝切取、患者原肝切除、新肝植入、动静脉重建、止血关腹等多个阶段，历时十余个小时，成功将由成都中科奥格公司提供的 800 余克的六基因编辑猪肝脏，以原位替换的方式植入到经过医院全力抢救、多次评估均认证为脑死亡患者体内。
麻醉科董海龙教授、陈敏教授、路志红副教授、朱正华副教授等实施麻醉
肝胆外科窦科峰院士、陶开山教授等主刀手术
肝胆外科王琳教授、周景师副教授等切除受体肝脏
肝胆外科窦科峰院士、杨雁灵教授、宋文杰副教授修整供肝
术中开放移植猪肝血流后，患者的肝脏血流灌注良好，随即产生胆汁。术后当天，患者循环等基础生命体征平稳，肝功能等多项指标逐步趋于平稳，标志着手术取得成功。
窦科峰院士表示：「此次手术首次尝试切除受者自身肝脏，利用猪肝替换人肝，观察移植肝功能和患者生命体征变化，在国际上尚属首次。」
猪肝走上临床，还有多远？
截止发稿，患者目前已平稳进入术后第四天，肝脏功能整体趋好，血流灌注改善明显，胆汁分泌增加，肝脏质地良好；血压、脉氧等基础生命指标稳定，其他血生化等指标变化基本在可控范围内，移植总体效果超出预期。
「后续我们会持续监测肝脏的血流、胆汁分泌、肝功能变化，凝血状态变化，以及受体的各项生理指标变化等。」王琳教授表示，后续面临的主要难题还是移植猪肝可能出现的免疫排斥问题，如受者的生理代谢出现紊乱，基础生命体征难以维持等。
后续，团队将会进一步尝试此类研究，对手术和治疗方案进行不断优化，包括免疫抑制方案、凝血调节方案、抗炎抗吞噬方案，以及不断优化供体猪的基因编辑方案等。
西京医院党小荣院长、张智军政委为手术团队主要成员献花祝贺
在临床上，还广泛存在终末期肝病患者想进行肝移植，却「等不到肝」的情况；而异种肝移植不受供肝数量限制，可使更多终末期肝病患者获益，未来可能替代同种肝移植。
此次全肝移植取得成功后，距离基因编辑猪肝真正走上临床、用到终末期肝病患者身上，还有多远？
「从目前结果来看，基因编辑猪肝脏在移植后早期有可能替代人类肝脏。」王琳教授表示，此次研究的顺利开展，是异种肝移植向临床迈进的关键一步，为未来临床应用提供了重要理论依据和技术支撑。
在移植团队面前，还有很长的路要走，后续开展进一步临床试验，除了探索猪的肝脏能否完全替代人肝以外，还需研究移植后猪肝能否正常产生人的消化、代谢、合成、分解所需的各种消化液、蛋白酶、细胞因子等。
此外，种属间的免疫排斥与生理兼容问题仍是制约异种肝移植开展的瓶颈，特别是种属间的病毒等交叉感染可能是制约异种移植物长期存活的关键因素。但王琳教授认为：「目前确实还有很长的路要走，但类似的尝试非常值得，对于解决临床器官移植资源稀缺的问题意义非凡。」
编辑：ifhealth 来源：丁香园
