本文作者：原野
这种慢性病，推测全球有 9.36 亿患者，我国有 1.76 亿。长期以来，该病不仅诊断率仅约 1%，还无法吃药治疗——
想治，只能日复一日戴着通气面罩睡觉。
这就是大名鼎鼎的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）。
而就在本月，OSA 界的希望之星，Apnimed 公司的口服药 AD109，终于交出了积极的 Ⅲ 期临床结果。
全球首款 OSA 口服药，终于要来了。
药企官网截图
确诊往往已是重症，很多人还不知道自己病了
要想讲清楚这款药的意义，就要先讲清楚 OSA。（点击查看丁香园往期内容：《确诊往往已是重症，近 2 亿中国人还不知道自己病了》）
OSA 的首发表现，通常就是睡觉打鼾。患者睡觉时每个小时至少发生 5 次以上呼吸暂停，重度患者则可能每小时暂停几十甚至上百次。
但区别于普通鼾症，「呼吸暂停」是 OSA 真正的定时炸弹。
与普通的打鼾不同，OSA 带来的慢性缺氧，长期频繁的呼吸暂停，会损害正常细胞功能，引起广泛并发症，包括高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2 型糖尿病等，最终患者卒中率是普通人的 4.33 倍，病死率是 1.98 倍。未经治疗的重度 OSA 患者，病死率更高出普通人群 3.8 倍。[1]
柳叶刀子刊的一项全球患病率研究显示，在 30～69 岁的人群中，全球估计有 9.36 亿人患有轻度至重度 OSA，4.25 亿人患有中度至重度 OSA。[2]
而就是如此高发、后果严重的疾病，长期以来不仅诊断率仅约 1%，还一直没有专门的药物——
过去几十年，对付 OSA，一线治疗方案是在睡觉时佩戴特定的装置（NPPV，即通过睡眠时佩戴正压通气面罩，气体正压可以有效增加肺泡通气）。
但先不论疗效，日复一日戴着东西睡觉，很多人都难以忍受，临床应用中患者依从性一直不佳。
图源：资料 1
睡前吃一次，口服药终于要来了
本次传来最新消息的 AD109 靶向针对的是 OSA 关键神经通路，是潜在「first-in-class」抗睡眠呼吸暂停神经肌肉调节剂。
该药由选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀 （atomoxetine）和抗毒蕈碱药物（aroxybutynin）复方，通过增加睡眠期间的上气道肌肉张力，来解决导致 OSA 的根本问题。
AD109 作用机制示意（图源：资料 8）
而且，它只需要每天睡前口服一次。
研发这款药物的公司 Apnimed 成立于 2017 年，致力于开发用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和其他睡眠相关呼吸疾病的创新口服药物。
2022 年 6 月，Apnimed 宣布 AD109 获得 FDA 快速通道资格。
近几年，Apnimed 已经进行了超过 15 项 1 期和 2 期临床试验，积累了 AD109 的疗效、安全性和耐受性数据。在关键的 MARIPOSA 2b 期临床试验中，与安慰剂相比，两种测试剂量的 AD109 都达成了显著的 AHI 降低。
图源：资料 9
本月 19 日，AD109 的 Ⅲ 期临床结果终于公布。
根据其 Ⅲ 期临床试验 SynAIRgy 结果，与安慰剂相比，AD109 在治疗 26 周后显著改善呼吸暂停低通气指数（AHI），平均变化具有统计学显著性（p=0.001）。
虽然完整数据尚未公布，但据目前已公开的信息，治疗 26 周后试验组患者 AHI 从基线平均下降 55.6%，血氧饱和度和疾病严重程度都有显著改善试验组患者中 51.2% OSA 严重程度降低至少一级，22.3% AHI 降至＜5 次/小时，达到完全控制标准。
该药另一项关键性 Ⅲ 期研究 LunAIRo 还在进行，预计将在今年第三季度公布一年长期疗效和安全性评估结果。
图源：资料 10
明星药入局，替尔泊肽已获批
当然，OSA 这个赛道上，不止 Apnimed。
与 OSA 联系最紧密的关键词，就是肥胖。虽然各相关研究数据差异较大，但已足以说明 OSA 和肥胖不分家的现象。
研究普遍显示，OSA 患者肥胖率大约在 50～70％，而 40～90％ 的肥胖人群患 OSA，且患病率和严重程度均与 BMI 呈正相关 [3]
替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可结合并激活 GIP 受体和 GLP-1 受体，通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。此前，替尔泊肽已成功在包括我国在内的许多国家和地区获批，用于控制成人 2 型糖尿病和肥胖症。[4]
去年 12 月，美国 FDA 批准其用于治疗成年肥胖患者的中度至重度 OSA，与低热量饮食和增加体力活动结合使用。
这也让替尔泊肽成为全球首款、也是目前唯一一款，获批用于治疗 OSA 的药物。[5]
图源：FDA
根据其 2 项 Ⅲ 期临床试验，替尔泊肽均能显著减少呼吸中断次数，同时伴有体重大幅减轻。
礼来美国总裁 Patrik Jonsson 表示，「替尔泊肽是第一种能显著改善中度至重度 OSA 的药物，这标志着在减轻 OSA 疾病负担方面迈出了关键一步。」[6,7]
不过，目前替尔泊肽仅限于肥胖合并 OSA 的患者使用。同时，作为一种临床难点聚焦在患者依从性的慢性疾病，人们总是对口服药抱有更大的期待。
在这样的背景下，直击 OSA、仅需口服的 AD109 可谓万众瞩目。
公告中，Apnimed 宣布计划在 2026 年初向美国 FDA 提交 AD109 的新药上市申请。
首款口服 OSA 药，可能很快就要来了。
策划：z_popeye | 监制：islay
题图来源：视觉中国
参考文献：
[1] 中国医师协会睡眠医学专业委员会. 成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南 [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(24) : 1902-1914.
[2] Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Benjafield, Adam V et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 7, Issue 8, 687 - 698
[3] 丁钐,郭立新. 肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的研究进展[J]. 临床内科杂志, 2020, 37(9): 616-619.
[4] https://www.lilly.com/our-medicines/current-medicines
[5] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea
[6] N Engl J Med 2024;391:1193-205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881
[7] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-zepboundr-tirzepatide-first-and-only-prescription
[8] https://apnimed.com/ad109/
[9] Schweitzer, Paula K et al. “The Combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea (MARIPOSA): A Randomized Controlled Trial.” American journal of respiratory and critical care medicine vol. 208,12 (2023): 1316-1327. doi:10.1164/rccm.202306-1036OC
[10]https://apnimed.com/article/ad109phase3toplineresults/
编辑：ifhealth 来源：丁香园
